Տեղեկատվություն

Գենոտիպ-ֆենոտիպ էվոլյուցիայի տարբերակում

Գենոտիպ-ֆենոտիպ էվոլյուցիայի տարբերակում


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Ես հասկանում եմ տարբերությունը օրգանիզմի գենոտիպի և օրգանիզմի ֆենոտիպի միջև (գենոտիպը գենետիկական ծածկագիր է, ֆենոտիպը ՝ ֆիզիկական արտահայտություն), սակայն ես վստահ չեմ, թե ինչ է նշանակում այս թիվը, երբ ասում է «Ընտրություն, որը տեղի է ունենում շրջակա միջավայրը հիմնված է օրգանիզմի հատուկ ֆենոտիպի վրա՝ նրա հատկությունների, այլ ոչ թե հիմքում ընկած գենոտիպի վրա»։

(սխալ պատկերացումներ էվոլյուցիայի մասին)

Ես կարծում էի, որ գենոտիպը վերահսկում է ֆենոտիպը, հետևաբար, ի՞նչ է նշանակում այդ ցուցանիշը, երբ ասում է, որ բնական ընտրությունը հիմնված չէ գենոտիպի վրա:

Շնորհակալություն!


Դժվարությունը իմաստայինի մեջ է։ Նախադասության մեջ

Սելեկցիան գործում է գենոտիպի վրա, քանի որ դա այն է, ինչ ժառանգվում է

անհասկանալի է, թե ինչ է նշանակում «գործողություններ» ասելով: Այս թյուրըմբռնման հեղինակը (ներ) ը հավանաբար փորձում էին պնդել, որ այն, ինչ սահմանում է անհատի վերարտադրողական հաջողությունը, դա անհատի ֆենոտիպն է: Այլ կերպ ասած, հենց այդ գեների արտահայտությունն է ազդում գեների փոխանցման հավանականության վրա, բայց դա բուն գենետիկական հաջորդականությունը չէ (կամ գոնե ավելի քիչ ուղղակիորեն):

Ենթադրենք հապլոիդային դեպք, երբ տվյալ գենի դեպքում A- ի ալելը նշանակում է «բարձր», իսկ B- ը ՝ «կարճ», և ենթադրենք, որ չափը կարևոր է պիտանիությունը սահմանելիս: Կարևոր է, ի վերջո, ոչ թե անհատը կրում է A կամ B ալելը, այլ այն, թե անհատը բարձրահասակ է, թե ցածր: Եթե ​​ինչ -որ ֆանտաստիկ պատահական իրադարձության դեպքում գոյություն ունի B ալել ունեցող անհատ, որը բարձրահասակ է, ապա այս անհատը ավելի շուտ կունենա նույն պիտանիությունը, ինչ բարձրահասակները և ոչ այն նույն պիտանիությունը, ինչ B կրողը:


Էվոլյուցիա

Էվոլյուցիան կենսաբանության մեջ իր ժամանակակից իմաստով սովորաբար վերաբերում է ժամանակի ընթացքում բնակչության կենսաբանական տեսակների համամասնությունների փոփոխություններին (տե՛ս Դարվինից և Դարվինից առաջ էվոլյուցիոն մտքի գրառումները. Տեսակների ծագումը դեպի Մարդու ծագումը ավելի վաղ իմաստների համար): Քանի որ էվոլյուցիան չափազանց մեծ թեմա է ՝ մեկ գրառման մեջ մանրակրկիտ անդրադառնալու համար, այս գրառման հիմնական նպատակն է ծառայել որպես էվոլյուցիայի արդի խնդիրների լայն տեսություն ՝ այլ գրառումներին հղումներով, որտեղ ավելի խորը քննարկում կարելի է գտնել: Մուտքը սկսվում է էվոլյուցիայի սահմանումների հակիրճ հետազոտությամբ, որին հաջորդում է էվոլյուցիայի տարբեր եղանակների և հարակից փիլիսոփայական հարցերի քննարկումը, և ավարտվում է էվոլյուցիայի փիլիսոփայության այլ թեմաների ամփոփմամբ `կենտրոնանալով հատկապես այս հանրագիտարանում ընդգրկված թեմաների վրա:


12 -ի մեկ ներդրումը «Կա՞ն էվոլյուցիայի սահմանափակումներ» թեմայի թեմային:

Լույս է տեսել Թագավորական ընկերության կողմից: Բոլոր իրավունքները պաշտպանված են.

Հղումներ

. 1989 Հրաշալի կյանք. Burgess Shale- ը և պատմության բնույթը . Նյու Յորք, Նյու Յորք՝ W. W. Norton & Co. Google Scholar

. 2003 Կյանքի լուծում. Անխուսափելի մարդիկ միայնակ տիեզերքում . Քեմբրիջ, Միացյալ Թագավորություն. Cambridge University Press. Crossref, Google Scholar

. 2006 Էվոլյուցիայի երկրաչափություն. Հարմարվողական լանդշաֆտներ և տեսական ձևային տարածություններ . Քեմբրիջ, Միացյալ Թագավորություն. Cambridge University Press. Crossref, Google Scholar

. 1969 Բնական ընտրություն և գենի բարդությունը. Բնություն 224, 342–343 թթ. (doi: 10.1038/224342a0) Crossref, PubMed, Google Scholar

. 1970 Բնական ընտրություն և սպիտակուցային տարածության հայեցակարգ: Բնություն 225, 563–564 թթ. (doi: 10.1038/225563a0) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

. 2005 Կայունություն և զարգացում կենդանի համակարգերում . Փրինսթոն, ՆJ. Princeton University Press. Google Scholar

. 2006 Ոչ ծածկագրող ՌՆԹ: Խշշոց Մոլ. Գենետ. 15(Հավել. 1), R17 – R29. (doi:10.1093/hmg/ddl046) Crossref, PubMed, Google Scholar

Carothers J, Oestreich S, Davis J, Szostak J

. 2004 ՌՆԹ կառույցների տեղեկատվական բարդությունը և գործառական գործունեությունը: J. Am. Քիմ. Սոց. 126, 5130–5137 թթ. (doi: 10.1021/ja031504a) Crossref, PubMed, Google Scholar

Bailor MH, Mustoe AM, Brooks CL, Al-Hashimi HM

. 2011 Տոպոլոգիական սահմանափակումներ. RNA- ի երկրորդային կառուցվածքի օգտագործումը `3d կոնֆորմացիայի մոդելավորման, ծալովի ուղիների և դինամիկ հարմարվողականության համար: Curr Կարծիք. Կառուցվածք Բիոլ 21, 296–305։ (doi: 10.1016/j.sbi.2011.03.009) Crossref, PubMed, Google Scholar

Hofacker I, Fontana W, Stadler P, Bonhoeffer L, Tacker M, Schuster P

. 1994 ՌՆԹ երկրորդային կառույցների արագ ծալում և համեմատում: Քիմ. Երկ. 125, 167–188 թթ. (doi: 10.1007/BF00818163) Crossref, ISI, Google Scholar

Ukուկեր Մ, Մեթյուզ Դ, Թերներ Դ

. 1999 ՌՆԹ երկրորդային կառուցվածքի կանխատեսման ալգորիթմներ և ջերմադինամիկա. Գործնական ուղեցույց: ՌՆԹ կենսաքիմ. Կենսատեխնոլոգիա. 70, 11–44: (doi: 10.1007/978-94-011-4485-8_2) Crossref, Google Scholar

Schuster P, Fontana W, Stadler P, Hofacker I

. 1994 Հերթականությունից մինչև ձևեր և հետընթաց. Դեպքի ուսումնասիրություն ՌՆԹ երկրորդային կառույցներում: Պրոց. R. Soc. Լոնդոն. Բ 255, 279–284։ (doi: 10.1098/rspb.1994.0040) Հղում, ISI, Google Scholar

Fontana W, Konings DA, Stadler PF, Schuster P

. 1993 ՌՆԹ երկրորդական կառուցվածքների վիճակագրություն: Կենսապոլիմերներ 33, 1389–1404 թթ. (doi:10.1002/bip.360330909) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Schultes EA, Spasic A, Mohanty U, Bartel DP

. 2005 ՌՆԹ-ի պատահականորեն առաջացած հաջորդականությունների կոմպակտ և պատվիրված փլուզում: Նաթ. Կառուցվածք Մոլ. Բիոլ 12, 1130–1136 թթ. (doi:10.1038/nsmb1014) Crossref, PubMed, Google Scholar

. 2006 ՌՆԹ երկրորդային կառուցվածքների կանխատեսում. Տեսությունից մինչև մոդելներ և իրական մոլեկուլներ: Rep. Prog. Ֆիզ. 69, 1419. (doi:10.1088/0034-4885/69/5/R04) Crossref, ISI, Google Scholar

. 2006 Բնական ընտրությունը չի պահանջվում rRNA երկրորդային կառուցվածքի կատեգորիաների համընդհանուր կոմպոզիցիոն օրինաչափությունները բացատրելու համար: ՌՆԹ 12, 1–14. (doi:10.1261/rna.2183806) Crossref, PubMed, Google Scholar

Cowperthwaite M, Economo E, Harcombe W, Miller E, Meyers L

. 2008 Առատության վերելք. Ինչպես են մուտացիոն ցանցերը կաշկանդում էվոլյուցիան: PLoS Comput. Բիոլ 4, e1000110. (doi: 10.1371/journal.pcbi.1000110) Crossref, PubMed, Google Scholar

. 2008 Կենսաբանական RNA մոլեկուլների չեզոք ցանցի չափերը կարող են հաշվարկվել և ատիպիկ փոքր չեն: BMC կենսաինֆորմատիկա 9, 464. (doi: 10.1186/1471-2105-9-464) Crossref, PubMed, Google Scholar

Aguirre J, Buldú JM, Stich M, Manrubia SC

. 2011 Ֆենոտիպերի տարածության տոպոլոգիական կառուցվածքը. ՌՆԹ չեզոք ցանցերի դեպք: PLOS ONE 6, e26324. (doi: 10.1371/journal.pone.0026324) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

. 2014 Հաճախակիների ժամանումը. ինչպես կարող է կողմնակալությունը գենոտիպ-ֆենոտիպային քարտեզներում պոպուլյացիաներին ուղղորդել դեպի տեղական օպտիմալություն: PLOS ONE 9, e86635: (doi: 10.1371/journal.pone.0086635) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

2007 FRNAdb. Հարթակ `ոչ-կոդավորող RNA հաջորդականություններից ֆունկցիոնալ ՌՆԹ թեկնածուների արդյունահանման/ծանոթագրման համար: Nucleic Acids Res. 35(Suppl. 1), D145–D148. (doi:10.1093/nar/gkl837) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

. 1904 Տեսակներ և սորտեր, դրանց ծագումը մուտացիայի միջոցով . Ամստերդամ, Նիդեռլանդներ: The Open Court Publishing Company. Google Scholar

. 2014 Ամենաուժեղների ժամանումը. Էվոլյուցիայի ամենամեծ հանելուկի լուծում . Նյու Յորք, Նյու Յորք: Պինգվին. Google Scholar

. 2009 Տեղեկատվություն, ֆիզիկա և հաշվարկ . Նյու Յորք, Նյու Յորք. Օքսֆորդի համալսարանի հրատարակություն: Crossref, Google Scholar

Սալեհի-Աշտիանի Կ, Սզոստակ Ջ

. 2001 Արհեստական ​​պայմաններում էվոլյուցիան ենթադրում է մուրճի ռիբոզիմի բազմակի ծագում: Բնություն 414, 82–83: (doi: 10.1038/35102081) Crossref, PubMed, Google Scholar

Hammann C, Luptak A, Perreault J, de la Peña M

. 2012 Ամենուր տարածված մուրճի գլխի ռիբոզիմը. ՌՆԹ 18, 871–885 թթ. (doi:10.1261/rna.031401.111) Crossref, PubMed, Google Scholar

Gan HH, Pasquali S, Schlick T

. 2003 ՌՆԹ-ի երկրորդական մոտիվների ռեպերտուարն ուսումնասիրելով՝ օգտագործելով գրաֆիկների տեսության հետևանքները ՌՆԹ-ի նախագծման համար: Nucleic Acids Res. 31, 2926–2943 թթ. (doi:10.1093/nar/gkg365) Crossref, PubMed, Google Scholar

Athavale SS, Spicer B, Chen IA

. 2014 Փորձարարական ֆիթնես լանդշաֆտներ՝ հասկանալու ՌՆԹ-ի վրա հիմնված կյանքի մոլեկուլային էվոլյուցիան: Curr Կարծիք. Քիմ. Բիոլ 22, 35–39։ (doi:10.1016/j.cbpa.2014.09.008) Crossref, PubMed, Google Scholar

Անդրոնեսկու Մ, Բերեգ V, Հոս Հ.Հ., Կոնդոն Ա

. 2008 RNA STRAND. ՌՆԹ-ի երկրորդական կառուցվածքը և վիճակագրական վերլուծության տվյալների բազան: BMC կենսաինֆորմատիկա 9, 340. (doi: 10.1186/1471-2105-9-340) Crossref, PubMed, Google Scholar

Hofacker IL, Schuster P, Stadler PF

. 1998 ՌՆԹ երկրորդային կառուցվածքների կոմբինատորիկա: Դիսկրետ հավելված Մաթեմատիկա. 88, 207–237 թթ. (doi: 10.1016/S0166-218X (98) 00073-0) Crossref, Google Scholar

Greenbury SF, Ahnert SE, Louis AA

. 2015 Գենետիկ հարաբերակցությունները մեծապես մեծացնում են մուտացիոն կայունությունը և կարող են ինչպես նվազեցնել, այնպես էլ զարգացնել զարգացումը: (http://arxiv.org/abs/1505.07821) Google Scholar

. 2001 Կողմնորոշումը տատանումների ներդրման մեջ ՝ որպես էվոլյուցիայի կողմնորոշիչ գործոն: Էվոլ. Dev 3, 73–83։ (doi:10.1046/j.1525-142x.2001.003002073.x) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

. 2005 Սաղմի փոփոխվող դերը էվոլյուցիոն մտքում. Էվո-դևոյի արմատները . Քեմբրիջ, Միացյալ Թագավորություն. Cambridge University Press. Crossref, Google Scholar

Լալանդ Կ, Ուլեր Թ, Ֆելդման Մ, Ստերելնի Կ, Մյուլեր ԳԲ, Մոչեկ Ա, Յաբլոնկա Է, Օդլինգ-Սմի J

. 2014 Արդյո՞ք էվոլյուցիոն տեսությունը վերանայման կարիք ունի: Այո, շտապ. Բնություն 514, 161–164 թթ. (doi: 10.1038/514161a) Crossref, PubMed, Google Scholar

Wray GA, Hoekstra HE, Futuyma D, Lenski R, Mackay T, Schluter D, Strassman J

. 2014 Արդյո՞ք էվոլյուցիոն տեսությունը վերանայման կարիք ունի: Ոչ, ամեն ինչ լավ է: Բնություն 514, 161–164 թթ. Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

. 2011 Կոնվերգենցիա, հարմարվողականություն և սահմանափակում. Էվոլյուցիա 65, 1827–1840 թթ. (doi: 10.1111/j.1558-5646.2011.01289.x) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

. 2011 Կոնվերգենցիա և զուգահեռություն էվոլյուցիայի մեջ. նեոգուլդյան հաշիվ. Բր. J. Philos. Գիտ. 63, 429–448 թթ. (doi:10.1093/bjps/axr046) Crossref, Google Scholar

. 2012 Կոնվերգենտ էվոլյուցիան և բնական ընտրության սահմանները. Եվր. J. Philos. Գիտ. 2, 355–373 թթ. (doi: 10.1007/s13194-012-0047-9) Crossref, Google Scholar

. 1893 Բնական ընտրության լիարժեքություն. Պատասխան Հերբերտ Սպենսերին: Մտածել Վրդ. 64, 309–338: Google Scholar

. 2008 Կենսաբանության խորը կառուցվածքը. Համակողմանիությունը բավականաչափ ամենուր է `ուղղորդող ազդանշան տալու համար . West Conshohocken, PA: Templeton Foundation Press. Google Scholar

. 1961 Պատճառ և հետևանք կենսաբանության մեջ: Գիտություն (Նյու Յորք, Նյու Յորք) 134, 1501–1506 թթ. (doi: 10.1126/science.134.3489.1501) Crossref, Google Scholar

Լալանդ Կ.Ն., Սթերելնի Կ., Օդլինգ-Սմի Ջ, Հոպպիտ Վ, Ուլեր Թ.

. 2011 Կենսաբանության պատճառն ու հետևանքը վերանայվում է. արդյոք Մայրի մոտավոր-վերջնական երկատումը դեռ օգտակար է: Գիտություն 334, 1512–1516 թթ. (doi:10.1126/science.1210879) Crossref, PubMed, Google Scholar

. 2014 Մոտավոր -վերջնական տարբերակում և էվոլյուցիոն զարգացման կենսաբանություն. Պատճառահետեւանքային կապ ընդդեմ բացատրական վերացարկման: Բիոլ Փիլոս. 30, 653–670 թթ. (doi: 10.1007/s10539-014-9427-1) Crossref, Google Scholar

. 2004 Ֆենոտիպային էվոլյուցիայի սահմանափակումների հարաբերականությունը: Մեջ Ֆենոտիպային ինտեգրում. Ուսումնասիրելով բարդ ֆենոտիպերի էկոլոգիան և էվոլյուցիան (խմբ

), էջ 390–408: Օքսֆորդ, Մեծ Բրիտանիա: Oxford University Press. Google Scholar

. 1979 Սան Մարկոյի ավազակները և պանգլոսյան պարադիգմա. Ադապտացիոնիստական ​​ծրագրի քննադատություն: Պրոց. R. Soc. Լոնդոն. Բ 205, 581–598 թթ. (doi: 10.1098/rspb.1979.0086) Հղում, ISI, Google Scholar

. 2000 Biարգացման կենսաբանություն . Սանդերլենդ, MA: Sinauer Associates, Inc. Google Scholar

Li H, Helling R, Tang C, Wingreen N

. 1996 Նախընտրելի կառուցվածքների առաջացումը սպիտակուցի ծալման պարզ մոդելում: Գիտություն 273, 666–669 թթ. (doi: 10.1126/science.273.5275.666) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

. 2003 Սպիտակուցների նախագծելիության կառուցվածքային որոշիչ: Ֆիզ. Լեթ քհնյ. 90, 218101. (doi:10.1103/PhysRevLett.90.218101) Crossref, PubMed, Google Scholar

Greenbury SF, Johnston IG, Louis AA, Ahnert SE

. 2014 Շարժելի գենոտիպ-ֆենոտիպ քարտեզ, որը մոդելավորում է սպիտակուցի չորրորդական կառուցվածքի ինքնահավաքումը: J. R. Soc. Ինտերֆեյս 11, 20140249. (doi: 10.1098/rsif.2014.0249) Հղում, ISI, Google Scholar

. 2006 Ցանցի տոպոլոգիայի և դինամիկ արդյունքի միջև համակարգված քարտեզագրման արդյունքում առաջանում են բարձր նախագծվող ֆենոտիպեր և մուտացիոն բուֆերներ: Պրոց. Նաթլ ակադ. Գիտ. ԱՄՆ 103, 4180–4185 թթ. (doi: 10.1073/pnas.0507032103) Crossref, PubMed, Google Scholar

. 2011 Զարգացողություն և ամրություն բարդ ազդանշանային միացումում: Մոլ. Կենսասիստ. 7, 1081–1092 թթ. Crossref, PubMed, Google Scholar

. 2008 Անվերջ ձևերի վերջ՝ էպիստազ, ֆենոտիպերի բաշխման կողմնակալություն և ոչ միատեսակ էվոլյուցիա: PLoS Comput. Բիոլ . 4, e1000202. (doi: 10.1371/journal.pcbi.1000202) Crossref, PubMed, Google Scholar

. 2014 Ոչ բոլոր ճանապարհները կարող են անցնել. Զարգացումը առաջացնում է անիսոտրոպ հասանելիություն morphospace- ում: Էվոլ. Dev 16, 373–381: (doi: 10.1111/ede.12098) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

Mathews DH, Disney MD, Childs JL, Schroeder SJ, Zuker M, Turner DH

. 2004 Քիմիական փոփոխությունների սահմանափակումների ներառումը դինամիկ ծրագրավորման ալգորիթմի մեջ `ՌՆԹ երկրորդային կառուցվածքի կանխատեսման համար: Պրոց. Նաթլ ակադ. Գիտ. ԱՄՆ 101, 7287–7292 թթ. (doi: 10.1073/pnas.0401799101) Crossref, PubMed, ISI, Google Scholar

. 2010 Rnastructure: RNA երկրորդային կառուցվածքի կանխատեսման և վերլուծության ծրագրակազմ: BMC կենսաինֆորմատիկա 11, 129. (doi:10.1186/1471-2105-11-129) Crossref, PubMed, Google Scholar

. 2004 ՌՆԹ-ի կառուցվածքի կանխատեսման համեմատական ​​մոտեցումների համապարփակ համեմատություն: BMC կենսաինֆորմատիկա 5, 140. (doi: 10.1186/1471-2105-5-140) Crossref, PubMed, Google Scholar

. 1999 Մոլեկուլային էվոլյուցիայի հիմունքները . Սանդերլենդ, ՄԱ. Սինաուեր. Google Scholar


Մոդելային գենոտիպի և#x2013 ֆենոտիպի քարտեզագրումներ և էվոլյուցիայի ալգորիթմական կառուցվածքը

Քաղցկեղները բարդ դինամիկ համակարգեր են, որոնք ենթարկվում են էվոլյուցիայի և ընտրության: Կլինիկայում անհատականացված բժշկության մոտեցումները ավելի ու ավելի են ապավինում մեկ կամ մի քանի թերապիայի ուռուցքի արձագանքի կանխատեսումներին: Այս կանխատեսումները բարդանում են ուռուցքի անխուսափելի էվոլյուցիայի պատճառով: Չնայած քաղցկեղի մուտացիոն վիճակի վերաբերյալ հսկայական տվյալների և վերջին տասնամյակների ընթացքում մշակված բազմաթիվ բուժումներին, որոնք ուղղված են այդ մուտացիաների թիրախավորմանը, այդ բուժումներից շատերը ժամանակ անց ձախողվում են ուռուցքում դիմադրության զարգացման պատճառով: Այս դիմացկուն ֆենոտիպերի առաջացումը գենոմային տվյալներից հեշտ կանխատեսելի չէ, քանի որ գենոտիպերի և ֆենոտիպերի միջև կապը, որը կոչվում է գենոտիպ – ֆենոտիպ (GP) քարտեզագրում, ոչ ներարկային է, ոչ էլ ֆունկցիոնալ: Մենք ներկայացնում ենք այս քարտեզագրման մոդելների ակնարկը ընդհանրացված էվոլյուցիոն շրջանակում, որը հաշվի է առնում գենոտիպի, ֆենոտիպի, շրջակա միջավայրի և ֆիթնեսի միջև կապը: Նկարագրվում և համեմատվում են մոդելավորման տարբեր մոտեցումներ, և շատ էվոլյուցիոն արդյունքներ ցույց են տալիս, որ պահպանվում են ուսումնասիրությունների ընթացքում ՝ չնայած տարբեր մոդելային համակարգերի օգտագործմանը: Բացի այդ, բացահայտված են ապագա աշխատանքի մի քանի ոլորտներ, որոնք դեռ ուսումնասիրված չեն, ներառյալ պլաստիկությունը և խաղադրույքների հեջավորումը: GP- քարտեզագրումը ուղի է տալիս քաղցկեղով պայմանավորված էվոլյուցիայի հնարավոր ուղիները հասկանալու համար, որոնք անհրաժեշտ գիտելիքներ կլինեն անհատականացված թերապիաներ բարելավելու համար:

1. Ներածություն

Քաղցկեղի, վարակների և մակաբույծների բուժման բազմաթիվ մեթոդների անհաջողությունը կարելի է վերագրել դիմադրության առաջացմանը: Որոշ դեպքերում այս թերապիաներն ի սկզբանե արդյունավետ են, սակայն հետագայում անհաջողության են մատնվում, քանի որ ի հայտ են գալիս դեղակայուն հիվանդություններ, իսկ մյուսները ՝ այդ թերապիաներն ի սկզբանե տապալվում են: Ի վերջո, ձախողման այս ձևերը պայմանավորված են դարվինյան էվոլյուցիայով: Թմրամիջոցների բուժման միջոցով պարտադրվող ընտրովի ճնշումները հանգեցնում են առավել հարմարեցված ենթկլոնների աճին `առաջացնելով դեղակայուն հիվանդության առաջացում և, ի վերջո, մահացության շարժառիթ: Էվոլյուցիայի այս գործընթացը զգալիորեն գերազանցում է նոր թերապևտիկ միջոցներ մշակելու մեր կարողությունը: Իրոք, դեղերի դիմացկուն բակտերիաների տարածվածությունը, ինչպիսին է մեթիցիլինը դիմացկուն Staphylococcus aureus (MRSA) և Klebsiella pneumoniae մնում է բարձր և սպառնում է աճել [1,2]: Միևնույն ժամանակ, նոր հակամանրէային գործակալների հայտնաբերումը վերջին տասնամյակների ընթացքում զգալիորեն նվազել է [3] ՝ վերջին, բայց փոքր աճի որոշ ապացույցներով [4]: Քաղցկեղի դեմ դեղամիջոց շուկա դուրս բերելը այժմ կարող է արժենալ ավելի քան 1 միլիարդ դոլար [5], բայց ավելի հաճախ, քան նշանակվում է, դեղերի դիմադրողականության պատճառով այդ դեղերը կարող են ձախողվել [6,7]:

Այլընտրանքային թերապևտիկ մոտեցումն է էվոլյուցիոն բժշկություն, որտեղ էվոլյուցիոն տեսությունը շահագործվում է բուժման ռազմավարություններ մշակելու համար, որտեղ դեղերը սահմանվում են համակցություններով, հաջորդականություններով կամ մետրոմոնիկ/ադապտացիոն ռեժիմներով `դեղամիջոցների դիմադրողականությունը վերացնելու համար: Վերջերս էվոլյուցիոն մոտեցումները ուսումնասիրվել են քաղցկեղի [8-11], բակտերիալ վարակների [12-14], վիրուսային վարակների [15,16] և մալարիայի [17] բուժման մեջ ՝ խառը արդյունքներով [18]: Ի վերջո, էվոլյուցիոնորեն տեղեկացված արդյունավետ բուժումներ նախագծելու մեր ունակությունը հիմնված է դրա վրա կանխատեսում էվոլյուցիա [19] ՝ կանխելու դեղերի նկատմամբ կայունության առաջացումը:

Էվոլյուցիոն կանխատեսումները դժվար են `կապված մուտացիաների և դրանց ֆենոտիպիկ ազդեցության բարդ փոխհարաբերությունների, գենոտիպ -ֆենոտիպի (GP) քարտեզագրման հետ: Գենետիկական մուտացիաները կարող են ազդել օրգանիզմի ֆենոտիպի բազմաթիվ ասպեկտների վրա՝ շրջակա միջավայրից կախված ձևով և կախված գենետիկական ֆոնից, որտեղ դրանք տեղի են ունենում: Դեռևս, ֆենոտիպային փոփոխությունները կարող են առաջանալ առանց գենետիկական փոփոխությունների, օրինակ ՝ էպիգենետիկ փոփոխությունների կամ ոչ ժառանգական մեխանիզմների միջոցով, որոնք առաջացնում են ֆենոտիպային տարասեռություն (տե՛ս ներդիր 1, ոչ գենետիկական տարասեռություն): Հիվանդության էվոլյուցիան կանխատեսելու համատեքստում, ֆենոտիպային տարասեռության տարբեր շարժառիթների ապակենտրոնացումը կարևոր է, բայց չափազանց դժվար, քանի որ GP- քարտեզագրման հատկությունները կարող են աննկատ դրսևորվել փորձարարական համակարգերում: Ի պատասխան՝ հետազոտողները նախընտրել են ուսումնասիրել GP-քարտեզագրման պարզեցված մոդելները՝ վարկածներ ստեղծելու և փորձարարական ձևավորում առաջացնելու համար: Այստեղ մենք հավաքում ենք GP- քարտեզագրման մոդելներ ընդհանուր էվոլյուցիոն շրջանակի ներքո, նախանշում ենք, թե ինչպես են էվոլյուցիոն կանխատեսումներին առնչվող արդյունքները կիսվում մոդելների միջև և վերջապես ներկայացնում ենք GP- քարտեզագրման հետագա մաթեմատիկական մոդելավորման ճանապարհ ՝ որպես էվոլյուցիոն բժշկության գործիք:

Ներդիր 1. Ոչ գենետիկ տարասեռություն:

Ֆենոտիպիկ տարասեռությունը կարող է առաջանալ ժառանգական և ոչ ժառանգական մեխանիզմների միջոցով: Ֆենոտիպային տարասեռության մեխանիզմները լայնորեն ուսումնասիրվել են էկոլոգիայի ուսումնասիրության ժամանակ և վերջերս բացահայտվել են որպես դեղամիջոցների դիմադրության հնարավոր շարժիչ ուժեր: Ըստ էկոլոգիական անվանացանկի՝ ոչ ժառանգական ֆենոտիպային տարասեռության դրդապատճառները կարող են դասակարգվել որպես. խաղադրույքների հեջավորում կամ ֆենոտիպային պլաստիկություն. Խաղադրույքների հեջավորումը նկարագրում է այն երևույթը, որի դեպքում ֆիքսված գենոտիպի և միջավայրի համար բազմակի ֆենոտիպեր կարող են առաջանալ բնակչության շրջանում ՝ թույլ տալով բնակչությանը «հեջ դնել խաղադրույքները» ապագա շրջակա միջավայրի փոփոխությունների դեմ կամ դիվերսիֆիկացվել `առավելագույնի հասցնելու համար տատանվող միջավայրերում (Սեգեր [20] հիմնավորում է տալիս այս անվանումը): Խաղադրույքների հեջավորման կարևոր կլինիկական օրինակ է համառ բջիջներ որոնք ստոխաստիկորեն առաջանում են բակտերիաների իզոգեն պոպուլյացիաներում, ինչպիսիք են E. coli [21–23]: Այս բջիջները, որոնք կազմում են բնակչության փոքր մասը (1%-ից պակաս [22]), նվազեցրել են նյութափոխանակությունը և անջատում են ոչ էական բջջային գործառույթները։ Այս քնած վիճակում համառ բջիջները հանդուրժող են մի շարք հակամանրէային միջոցների ազդեցության նկատմամբ, բայց հետագայում կարող են բազմանալ ՝ հիվանդ պոպուլյացիան վերականգնելու համար:

Ֆենոտիպիկ պլաստիկությունը նկարագրում է էկո-էվոլյուցիոն երևույթը, երբ տվյալ գենոտիպի համար բջջային կամ օրգանական ֆենոտիպը որոշվում է շրջակա միջավայրից կախված եղանակով [24]: Այս որոշումը, օրինակ, կարող է առաջանալ զարգացման գործընթացից կամ որպես ֆենոտիպի պարզ ռեակտիվ փոփոխություն, երբ միջավայրը փոխվում է: Ֆենոտիպային պլաստիկությունը կարող է հետագայում դասակարգվել որպես շրջելի կամ անշրջելի՝ կախված նրանից, թե արդյոք շրջակա միջավայրի հետագա փոփոխությունները հանգեցնում են ֆենոտիպի հետադարձ կամ կրկին փոփոխության: Դիտարկվել է նաև, որ ֆենոտիպային պլաստիկությունը դեր է խաղում դեղամիջոցների դիմադրության խթանման գործում, օրինակ՝ հայտնի է, որ քաղցկեղի բջիջները վերկարգավորում են արտահոսքի պոմպերի առաջացումը՝ ի պատասխան դեղամիջոցի ազդեցության [25]:

Խաղադրույքների հեջավորումն ու ֆենոտիպիկ պլաստիկությունը հանդիսանում են ֆենոտիպային տարասեռության առանձին շարժառիթներ, չնայած երկու տերմինները երբեմն օգտագործվում են որպես փոխանակություն ՝ առաջացնելով շփոթություն: Այնուամենայնիվ, այս երևույթները չեն ընդգրկում ֆենոտիպային տարասեռության պոտենցիալ ոչ գենետիկական շարժիչ ուժերի ամբողջ սպեկտրը: Նախ, խաղադրույքների հեջավորումն ու պլաստիկությունը կարող են համընկնել: Օրինակ կարող է լինել այն պոպուլյացիան, որտեղ ֆենոտիպերը որոշվում են ստոխաստիկ եղանակով (խաղադրույքի հեջավորում)՝ ի պատասխան շրջակա միջավայրի շոկի (պլաստիկություն): Երկրորդ, խաղադրույքների հեջավորումը և ֆենոտիպային պլաստիկությունը հաշվի չեն առնվում մասամբ ժառանգական ֆենոտիպեր: Վերջերս կատարված ուսումնասիրությունը բացահայտեց մարդու բջիջներում պահպանվող ֆենոտիպեր, որոնք մասամբ ժառանգական էին, ընդ որում, սերունդներն ավելի հավանական է (բայց ոչ վստահ) ընդունելու համառ ֆենոտիպը՝ կախված միտոգենի և p53-ի ժառանգված ցիտոպլազմային կոնցենտրացիայից [26]: Տեսական և փորձարարական մոդելների զարգացումը, որոնց միջոցով մասամբ ժառանգելի ֆենոտիպային տարասեռությունը ուսումնասիրելու համար, որը կոչվում է նաև ֆենոտիպային «հիշողություն», կարևոր կլինի էվոլյուցիայի կանխատեսման գործում ինչպես հիվանդության բուժման, այնպես էլ բնապահպանների համար:

GP-քարտեզագրման մաթեմատիկական մոդելավորումը ներկայացնում է մեծ և աճող ոլորտ, և, որպես այդպիսին, լիովին սպառիչ վերանայումը դժվար է: Մենք այստեղ կենտրոնանում ենք ամենատարածված մոդելների միջև կառուցվածքային նմանությունների վրա՝ որպես էվոլյուցիայի մեջ GP-քարտեզագրման դերի ինտուիցիա ձևավորելու միջոց և, մասնավորապես, էվոլյուցիոն կանխատեսումների հաջողությունը որոշելու համար: Այդ նպատակով այս վերանայումը կառուցված է հետևյալ կերպ. Նախ, մենք ներկայացնում ենք GP- քարտեզագրումը և ներկայացնում ենք ալգորիթմական շրջանակ, որի միջոցով կարելի է համեմատել տարբեր մոդելներ: Երկրորդ, մենք ներկայացնում ենք GP- ի ամենավաղ տեսական մոդելները `քարտեզագրելով ֆիթնեսի լանդշաֆտը և Ֆիշերի երկրաչափական մոդելը: Երրորդ, մենք ուսումնասիրում ենք ՌՆԹ-ում երկրորդական կառուցվածքի կանխատեսման օգտագործումը որպես մոդելի GP-քարտեզագրում՝ ուսումնասիրելու չեզոք մուտացիաների ազդեցությունը էվոլյուցիայի վրա: Չորրորդ, մենք ներկայացնում ենք GP- քարտեզագրման մոդելներ, որոնցում ֆենոտիպիկ տարասեռությունը կարող է առաջանալ առանց համապատասխան գենետիկական փոփոխության: Վերջապես, մենք եզրափակում ենք քննարկելով, թե ինչպես տեսական մոդելներից ստացված արդյունքների նմանությունները կարող են ուղեցույց ծառայել էվոլյուցիոն տեսաբանների համար, ովքեր աշխատում են կանխատեսել էվոլյուցիան հիվանդության կառավարման համատեքստում, ինչպես նաև ընդգծելով GP-քարտեզագրման հետագա տեսական ուսումնասիրությունների ուղիները: Համառոտության համար երկու կարևոր թեմա՝ ֆիթնես լանդշաֆտները և զարգացման դերը, քննարկվում են միայն հակիրճ: Ֆիթնես լանդշաֆտները նախկինում համակողմանիորեն վերանայվել են, հատկապես Orr [27] և De Visser & Krug [28] կողմից: Զարգացումը ներկայացնում է հսկայական ոլորտ, որտեղ GP-քարտեզագրումը կարևոր դեր է խաղում և նախկինում վերանայվել է [29-31]:

1.1. Գենոտիպ-ֆենոտիպ քարտեզագրում

Կանխատեսելու համար, թե ինչպես է բնակչությունը հարմարվում տվյալ միջավայրի փոփոխությանը, անհրաժեշտ է հասկանալ, թե ինչպես են առաջանում գենետիկական փոփոխությունները, ինչպես են դրանք դրսևորվում որպես ֆենոտիպային փոփոխություն և որքանով կենսունակ կլինեն առաջացող ֆենոտիպերը կոնկրետ միջավայրերի համատեքստում: Յոհանսենը [32] առաջինն էր, ով բացահայտորեն ճանաչեց ժառանգման մեխանիզմների միջև տարբերությունը, այսինքն. գեներ, և ֆիզիկական բնութագրերը, կամ ֆենոտիպ, օրգանիզմի: Թեև Մենդելը [33] հաստատեց ժառանգական «գործոնների» և օրգանիզմի բնութագրերի միջև պատճառահետևանքային կապը, Յոհանսենը նկատեց, որ այս հարաբերությունը պարզ մեկ առ մեկ քարտեզագրում չէ: Այս հարաբերությունների բարդությունը, որը հետագայում անվանվեց GP- քարտեզ [34], վերագրվում էր գեն -գեն բարդ փոխազդեցություններին ՝ էպիստազիա [35] և գերիշխանություն [33]: Inherառանգության ֆիզիկական մեխանիզմների նույնականացումը ՝ հետագայում մարդկային գենոմը ամբողջությամբ հաջորդականացնելու միջազգային ջանքերի հետ միասին, որոշ պատկերացում կազմեց, թե ինչպես են գենետիկական գործոններն ազդում ֆենոտիպի վրա, սակայն չկարողացան լուսաբանել գործընթացի մեծ մասը: Գենետիկական տառադարձման և թարգմանության մեխանիզմները լավ դասակարգված են, ինչպես նաև մասամբ մոլեկուլային փոխազդեցությունների բարդ կասկադները, որոնք կազմում են բջջային ազդանշանային ուղիներ: Իրոք, այս ուղիների ըմբռնումը կազմել է քաղցկեղի թերապիայի թիրախային թերապիայի հեղափոխության հիմքը [36]: Այնուամենայնիվ, GP-քարտեզագրման ամբողջական մեխանիկական նկարագրությունը մնում է անհասկանալի՝ մասնակիորեն պայմանավորված նրա խիստ բարդ և փոխկապակցված բնույթով:

GP քարտեզագրումը ուսումնասիրությունների առարկա է բազմաթիվ բնագավառներում, աշխատանքների մեծ մասը բաժին է ընկնում երեք (ոչ պարտադիր անկապ) կատեգորիաներին ՝ վիճակագրական վերլուծություն, մեխանիկական մոդելավորում և աբստրակցիա: Քանակական գենետիկան և հարակից ոլորտները փորձում են բացահայտել այն գեները, որոնք կապված են կատեգորիկ ֆենոտիպերի հետ կամ օգտագործել վիճակագրական տեխնիկա `գեների հավաքածուների կամ ԴՆԹ -ի հատուկ տեղանքների հետ կապված քանակական հատկանիշներ (QTLs), չափելի ֆենոտիպային տատանումներով (այսինքն՝ քանակական հատկանիշներով): Այս հարաբերակցությունները պատկերացում են տալիս GP-ի քարտեզագրման մասին՝ որպես «սև արկղի» գործընթաց՝ կապելով մուտքերը (գենոտիպերը) արդյունքների (ֆենոտիպերի) հետ և, կլինիկական տեսանկյունից, արժեքավոր են մի շարք հիվանդությունների գենետիկ դրդապատճառները բացահայտելու համար [37: ]: Այնուամենայնիվ, վիճակագրական հարաբերակցությունները քիչ պատկերացում են տալիս այն մեխանիզմների մասին, որոնց միջոցով գենետիկական փոփոխությունները դրսևորվում են որպես ֆենոտիպային փոփոխություն:

Քսաներորդ դարի մեծ մասի համար GP քարտեզագրման կենսաբանական մեխանիզմները հետազոտվել են ռեդուկցիոնիստական ​​տեխնիկայի միջոցով: Այս մոտեցման համաձայն, կենսաբանական համակարգերը կազմակերպվում են հիերարխիայի մեջ, որոնցից յուրաքանչյուրը բաղկացած է հիմնական կենսաբանական էությունից, որոնցից շատերը միասին վերցված ստեղծում են ավելի բարձր մակարդակի նոր միավոր (նկար 1 -ը ցույց է տալիս ուռուցքաբանության այս հիերարխիայի օրինակ): Այսպիսով, կարելի է սկզբունքորեն ուսումնասիրել կենսաբանությունը ցանկացած մասշտաբով ՝ նախ հասկանալով առանձին ատոմները և ուսումնասիրելով, թե ինչպես են նրանք փոխազդում ՝ նախ ձևավորելով կենսաբանական մոլեկուլներ, ինչպիսիք են ԴՆԹ -ն, այնուհետև ենթաբջջային կառուցվածքները և, վերստին բարձրանալով հիերարխիան ՝ կենդանի բջիջը: Այս մեթոդաբանության միջոցով GP- քարտեզագրումը ուսումնասիրվում է կենսաբանության հիմնական կառուցվածքային տարրերից, գեներից, ԴՆԹ-ից կամ բաղադրիչ նուկլեոտիդներից ուղղակի կառուցմամբ: Այս մոտեցումը հաջողությամբ բացատրել է ԴՆԹ -ի կառուցվածքը, ժառանգության և մուտացիայի բնույթը և ՌՆԹ -ի միջոցով տառադարձման և թարգմանության գործընթացը, որը կազմում է ֆենոտիպերի առաջացման բարդ գործընթացի առաջին քայլը: Այնտեղ, որտեղ ռեդուկցիոնիզմը կարող է ձախողվել, կենսաբանական հիերարխիայի մակարդակների միջև կամրջումն է, և, մասնավորապես, տարբեր մասշտաբներով գործող հետադարձ կապի մեխանիզմների հաշվառման ձախողումը: Հիերարխիայի ենթադրության մեջ ենթադրելի է այն ուղղությունը, որի դեպքում ավելի փոքր բաղադրիչները միանում են և «առաջ մղում» կառուցում մի ամբողջություն: Ինչ վերաբերում է GP- քարտեզագրմանը, մենք գիտենք, որ գենի արտահայտումը կարգավորվում է ինչպես դրական, այնպես էլ բացասական հետադարձ մեխանիզմներով [39,40] միկրոմիջավայրի գործոններով [41] կամ, հոմեոստատիկ համակարգերում, միջբջջային ազդանշանների միջոցով [42,43]: Դրանից հետևում է, որ գենի արտահայտումը, և, իր հերթին, բջջային ֆենոտիպը, ձևավորվում է հետադարձ մեխանիզմներով, որոնք իջնում ​​են դեպի ստորին աստիճանը հիերարխիայի մակարդակներում:

Նկար 1. Քաղցկեղը և կենսաբանական հիերարխիան: Գենետիկական փոփոխությունները հրահրում են փոփոխված ներբջջային ազդանշաններ և խթանում քաղցկեղային բջջային ֆենոտիպերի առաջացումը: Բջիջները կուտակվում են ՝ առաջացնելով քաղցկեղային հյուսվածքներ (ուռուցքներ), որոնք ի վերջո տարածվում են մարմնով: Ռեդուկցիոնիստական ​​մոտեցումը ենթադրում է, որ այս բարդ համակարգը կարելի է հասկանալ՝ հաշվի առնելով հիմնական (գենետիկական) միավորները: Այս մոտեցումը ձախողվում է հիերարխիայում հետադարձ կապի մեխանիզմների պատճառով: Էվոլյուցիան այնպիսի մեխանիզմի օրինակ է, ինչպիսին է ընտրությունը բջջային, հյուսվածքի կամ օրգանի մակարդակում, որը որոշում է, թե որ փոփոխված գենոտիպերը գոյատևում են: Ռեդուկցիոնիստական ​​մոտեցմանը հակադրվում է քանակական ամբողջականությունը (կոլիզմ): Վերարտադրվել է Anderson & Quaranta-ի թույլտվությամբ [38]: (Օնլայն տարբերակը գունավոր:)

Ի պատասխան այս տապալման, համակարգային կենսաբանությունը հայտնվեց որպես այլընտրանքային պարադիգմ, որտեղ ուշադրությունը կենտրոնացած է կենսաբանական բաղադրիչների նույնականացումից դեպի դրանց բարդ, պոտենցիալ ոչ գծային փոխազդեցությունները հասկանալու ուղղությամբ: Համակցելով ամբողջ համակարգի քանակական տվյալները ներբջջային փոխազդեցությունների փորձարարական և տեսական նույնականացման հետ՝ համակարգերի կենսաբանությունը կառուցում է մաթեմատիկական և հաշվողական մոդելներ, որոնք ապահովում են ամբողջական կենսաբանական կանխատեսումներ [44]: Այս պարադիգմը հեղափոխություն է առաջացրել էկոլոգիայի մոդելավորման մեջ և, 2000-ականների սկզբից, գրավիչ է դառնում որպես մոլեկուլային կենսաբանություն և կենսաքիմիա ուսումնասիրելու գործիք [45]: Այս պարադիգմայի նշանավոր հաջողությունը սրտի մոդելավորման շարունակական կատարելագործումն է [46,47], և ներկայումս համակարգային մոտեցումն օգտագործվում է քաղցկեղի հետ կապված բջջային ազդանշանային ուղիների մոդելավորման համար ՝ նոր թերապիայի պոտենցիալ թիրախներ [48-50]:

Ե՛վ ռեդուկցիոնիստական, և՛ համակարգային մոտեցումները պայքարում են կենսաբանական համակարգերի ճնշող բարդության համար, որը հնարավոր չէ հաղթահարել ավելի շատ տվյալների հավաքագրման միջոցով և ապացուցում է բացահայտ հաշվողական մոդելավորման անլուծելի խնդիր: Փոխարենը, մենք պետք է հիմնվենք վերացականության վրա՝ հասկանալու համար GP-քարտեզագրումը, օգտագործելով հիմքում ընկած համակարգի բեռնվող մոդելները: Օրինակ, նուկլեոտիդների աբստրակցիան չորս բնույթի այբուբենի (ATGC) նվազեցնում է ԴՆԹ-ն տողի և թույլ է տալիս ալգորիթմական բուժում, որը կազմում է ֆիլոգենոմիկայի հիմքը: Համակարգային կենսաբանության մեջ ներբջջային մոլեկուլային փոխազդեցությունները մոդելավորվում են որպես վերացական ցանցեր և վերլուծվում գրաֆիկական տեսական տեխնիկայի միջոցով [51,52]: GP-քարտեզագրման ըմբռնման աբստրակցիայի վրա հիմնված մոտեցումը շարունակվում է ուսումնասիրելով կենսաբանական համակարգերի հոսող անալոգները՝ որպես ավելի բարդ համակարգերի հատկությունների մասին պատկերացում կազմելու միջոց [53]: Կենսաբանական համակարգերը թորվում են իրենց հիմնական ֆունկցիոնալ բաղադրիչներին (ի տարբերություն նվազեցման հեռանկարի ֆիզիկական բաղադրիչների) և ուսումնասիրվում են ալգորիթմական ոսպնյակ. Հասկանալը, թե ինչպես են այս բաղադրիչները փոխազդում, ծառայում է որպես հայեցակարգային գործիք ՝ կենսաբանական վարկածներ առաջացնելու և տվյալների հավաքագրման, փորձարարական նախագծման և հետագա մաթեմատիկական մոդելավորման ուղղորդման համար: Այս պարադիգմը հարուստ պատմություն ունի՝ սկսած Սևոլ Ռայթի և Ռոնալդ Ֆիշերի աշխատանքից, ովքեր վերացական մոդելներ են ստացել՝ բացատրելու էվոլյուցիայի ասպեկտները դեռևս 1920-ականներին [54,55]:

2. Էվոլյուցիան և գենոտիպ-ֆենոտիպային քարտեզագրումը ալգորիթմական ոսպնյակի միջոցով

Մենք սկսում ենք էվոլյուցիայի ալգորիթմական մոդել տրամադրելով, որի միջոցով կարելի է համեմատել GP-քարտեզագրման մոդելները: Սահմանեք գենոտիպերի շարք Գ որպես տողերի մի շարք «ալելների» որոշ այբուբենի վրա Ս (այսինքն. ԳՍ*): Նկատի ունեցեք այստեղ, որ «ալելները». Ս չպետք է համապատասխանի ալելների կենսաբանական սահմանմանը, այլ ավելի շուտ որոշ հիմնական ժառանգական միավորի, որից ստեղծվում են գենոտիպերը: Նման սահմանումը թույլ է տալիս էպիգենետիկ ժառանգություն: Այս աբստրակցիան թույլ է տալիս ուսումնասիրել տարբեր մասշտաբների զարգացող համակարգեր: Օրինակ՝ ԴՆԹ-ն կարելի է ուսումնասիրել բազային զույգերի, կոդոնների կամ (կենսաբանական) գեների տեսանկյունից։ Մենք կարող ենք գեները մոդելավորել մոլեկուլային տեսանկյունից ՝ վերցնելով Ս = <Ա, Տ, Գ, Գ> և Ն ≈ 3 × 10 9 կամ մենք կարող էինք ավելի պարզ Մենդելյան մոտեցում ցուցաբերել ՝ կարգավորելով Ս = <0, 1> նշելու հետաքրքրությունների մուտացիաների առկայությունը կամ բացակայությունը:

Այս աշխատանքում մենք կենտրոնանում ենք բջիջների անսեռ բազմացման վրա և ներկայացնում ենք մոդելներ, որոնք նպատակ ունեն կանխատեսել կամ կանխել դեղերի դիմադրողականության զարգացումը: Մենք օժտում ենք գենոտիպերի հավաքածուին Գ հավանական մուտացիայի քարտեզագրմամբ

G = ( G , μ ) համակցությունը a գենոտիպի տարածք [56]: Շտադլերը [56] ցույց է տվել, որ, անկախ մուտացիաների քարտեզագրման ընտրությունից, գենոտիպային տարածության այս սահմանումը համապատասխանում է ուղղորդված գրաֆիկին, որտեղ գագաթները ներկայացնում են գենոտիպերը, իսկ ծայրերը կապում են գենոտիպերը իրենց մուտացիոն հարևանների հետ:

Ի տարբերություն գենոտիպի տարածքների կառուցվածքային բնույթի, դժվար է ընդհանուր սահմանում տալ ֆենոտիպերի տարածքի համար, քանի որ կենսաբանական առարկաների մեջ ֆենոտիպի սահմանումը տատանվում է: Մենք վերցնում ենք ֆենոտիպի տարածք, P, որպես պոտենցիալ հետաքրքրության հատկանիշների և ֆենոտիպերի հավաքածու, որը սահմանվում է որպես մի շարք նիշերի արտադրյալ, որոնք կարող են լինել դիսկրետ կամ շարունակական:

Կենսաբանորեն, ֆենոտիպերը որոշվում են ոչ միայն գենոտիպից, այլև ձևավորվում են շրջակա միջավայրի գործոնների պատճառով [57]: Մենք ներկայացնում ենք միջավայր ե = (ե1, …, եկ) ( k ∈ N ) որպես տիրույթներից հետաքրքրող բնապահպանական փոփոխականների արժեքների ցանկ Ե1, …, Եկ որոնք կարող են լինել շարունակական կամ դիսկրետ: Որպես օրինակ, թմրամիջոցների դիմադրողականությունը ուսումնասիրելիս եես կարող են գնահատվել երկուական `նշելով դեղի առկայությունը կամ բացակայությունը, կամ ավելի բարդ դեղաբանական մոդելում` յուրաքանչյուր դեղամիջոցի կոնցենտրացիան նշանակող իրական արժեքներ: Հնարավոր միջավայրերի տարածությունը նշվում է E ⊆ E 1 × ⋯ × E k:

Ի վերջո, մենք սահմանում ենք GP- քարտեզագրում 1 ՝ որպես հարաբերություն

Էվոլյուցիոն մոդելները պահանջում են մի շարք (սովորաբար պատահական) կանոններ, որոնք կարգավորում են բնակչության շրջանում մահվան և վերարտադրման/ծնվելու գործընթացները: Այս կանոնները սովորաբար որոշվում են ֆիտնես արժեքներ, որոնք կոդավորում են տվյալ միջավայրում որոշակի ֆենոտիպ ունեցող անհատի գոյատևումը կամ պտղաբերությունը: Ֆիթնեսի հայեցակարգը աբստրակցիա է, որն օգտագործվում է մուտացիայի և ընտրության միջոցով հարմարվողականության գործընթացը հասկանալու համար, սակայն ֆիթնեսի եզակի սահմանում չկա. կենսաբանական և մաթեմատիկական առարկաներում գոյություն ունեն բազմաթիվ նուրբ տարբեր սահմանումներ [27]: Այստեղ մենք ֆիթնեսը սահմանում ենք գործառույթի միջոցով զ որը ֆենոտիպի և միջավայրի յուրաքանչյուր զույգին տալիս է իրական արժեք

Ներդիր 2. Բնակչության դինամիկան, բնակչության չափը և մուտացիայի մակարդակը:

Բնակչության դինամիկայի շատ մոդելներում և կենսաբանական իրականության մեջ բնակչության ներսում նոր գենոտիպի (և հարակից ֆենոտիպերի) ճակատագիրը որոշիչ չէ: Օգտակար մուտանտները կարող են կորցնել գենետիկ դրեյֆի միջոցով կամ վնասակար մուտացիաները կարող են շտկվել փոքր պոպուլյացիաներում [60]: Որոշակի պայմաններում կարելի է պարզեցման ենթադրություններ անել: Մասնավորապես, բնակչության մեջ ծագող նոր մուտանտի ճակատագիրը և այդ պոպուլյացիայի ներսում գենոտիպային տարասեռության պահպանումը կախված կլինեն բնակչության չափի միջև փոխհարաբերությունից, Նմուտացիայի արագությունը, u, եւ ֆիտնես օգուտ, ս, սահմանվում է որպես այնպիսի արժեք, որ եթե մշտական ​​բնակչության պիտանիությունը նորմալացված է 1 -ի, մուտանտն ունի պիտանիություն 1 + ս. Օրինակ, չեզոք մուտացիաները (նրանք, որոնք չեն ազդում ֆիթնեսի վրա) ամրագրվում են հավանականությամբ (1/Ն) [61] ֆիքսված չափի պոպուլյացիաներում, որոնք զարգանում են Մորանի գործընթացի համաձայն: Օգտակար մուտացիաները ամրագրվում են ավելի մեծ հավանականությամբ, քան վնասակարները ՝ ավելի ցածր հավանականությամբ: Պայմանով, որ հետաքրքրություն ներկայացնող գենոտիպերով բջիջները կարող են մշակվել, բնորոշ արժեքներ Ն եւ ս կարելի է գնահատել բջջային մշակույթի փորձերից, այնուամենայնիվ, մուտացիայի արագության պարամետրի գնահատականներն ավելի դժվար են `շփոթեցնող գործոնների պատճառով, ինչպիսիք են բջիջների մահացությունը [62]:

Եթե ​​ենթադրենք, որ բոլոր մուտացիաները կամ շահավետ են կամ վնասակար (ընտրությունը ՝ ուժեղ) եւ դա Nu (1/տեղեկամատյան (Նս/2)), որը հայտնի է որպես ուժեղ ընտրության թույլ մուտացիայի (SSWM) ենթադրություններ, ապա պոպուլյացիան գրեթե միշտ իզոգեն է: Դա պայմանավորված է նրանով, որ յուրաքանչյուր նոր մուտանտի կամ ուղղել, փոխարինելով գենոտիպը, որը կիսում է ամբողջ պոպուլյացիան, կամ անհետանում են նախքան մյուսի առաջացումը: Վտանգավոր մուտացիաները շտկվում են այնքան ցածր հավանականությամբ, որ կարելի է ենթադրել, որ դա երբեք չի պատահի: Այսպիսով, պոպուլյացիան մնում է իզոգեն այն գենոտիպով, որը պարբերաբար թարմացվում է չեզոք կամ ավելի հարմար մուտացիոն հարևանի կողմից: Այն դեպքում, երբ SSWM-ի ենթադրությունները չեն համապատասխանում, օրինակ, մուտացիայի բարձր մակարդակի, մեծ պոպուլյացիաների կամ չեզոք մուտացիաների պատճառով, պոպուլյացիան կարող է լինել գենոտիպորեն տարասեռ: Դա պայմանավորված է նրանով, որ մուտացիաները, նույնիսկ երբ օգտակար են, չեն կարողանում շտկվել կամ անհետանալ մինչև նոր մուտացիաների առաջացումը: Դեղորայքակայունության էվոլյուցիան հաշվի առնելիս, բնակչության դինամիկայի այս երկու եղանակներն էլ որոշակի նշանակություն ունեն: Օրինակ, մինչ բուժումը, հիվանդության բջիջների պոպուլյացիայի չափը, ամենայն հավանականությամբ, շատ ավելի մեծ կլինի, քան բուժման ընթացքում, և, հետևաբար, ավելի հավանական է, որ պոպուլյացիան գենոտիպորեն տարասեռ է: Այս սցենարը տարածված է քաղցկեղների դեպքում, որտեղ մուտացիայի տեմպերը շատ բարձր են, և նկատվել է, որ օգտակար մուտանտների ընտրողական առավելությունը բավականաչափ ուժեղ չէ կլոնային ավլում և ամրագրել բնակչության մեջ [63–67]: Վիրուսների դեպքում նույնպես նկատվում է բնակչության մեծ չափերի և մուտացիայի բարձր տեմպերի նմանատիպ օրինաչափություն, որը նպաստում է գենոտիպորեն տարասեռ պոպուլյացիաների [68]: Թմրամիջոցների ներմուծման ժամանակ ուժեղ ընտրողական ճնշում է գործադրվում, և մեծ թվով բջիջներ մահանում են: Սա և՛ նվազեցնում է բնակչության չափը, և՛ զգալիորեն մեծացնում ընտրության ուժը ՝ բնակչության դինամիկան մղելով դեպի մոնոմորֆ SSWM տիպ: Այդ իսկ պատճառով, մոնոմորֆ/SSWM տիպի պոպուլյացիայի դինամիկայի մոդելավորումն օգտագործված է եղել կանխատեսման մեջ դե նորո թերապիայի ընթացքում դիմադրության էվոլյուցիան [12]. Ընտրության ուժի, մուտացիայի արագության և հարմարվողականության դինամիկայի միջև անհամեմատ վերանայվող պոպուլյացիաների միջև կապի առավել մանրակրկիտ վերանայում ապահովում են Sniegowski & amp Gerrish [69]:

3. Էվոլյուցիայի մաթեմատիկական մոդելներ և գենոտիպ-ֆենոտիպ-քարտեզագրում

Այժմ մենք ներկայացնում ենք GP- քարտեզագրման մաթեմատիկական մոդելների ակնարկ `դիտված ալգորիթմական ոսպնյակի միջոցով: Մենք սկսում ենք դիտարկելով տեսական մոդելները, որոնք մշակվել են ամենավաղ հետազոտողներից երկուսի կողմից՝ մաթեմատիկան կիրառելու էվոլյուցիայի և բնակչության գենետիկայի ուսումնասիրության մեջ՝ Ռոնալդ Ֆիշերը և Սևոլ Ռայթը:Այս վաղ տեսական մոդելները՝ Ռայթի ֆիթնեսի լանդշաֆտի փոխաբերությունը և Ֆիշերի երկրաչափական մոդելը, անտեսում էին գենոտիպերի և ֆենոտիպերի բարդ հարաբերությունները և փոխարենը ուսումնասիրում էին էվոլյուցիան կամ զուտ գենոմային տեսանկյունից՝ ենթադրելով ուղղակի համապատասխանություն գենոտիպի և ֆիթնեսի միջև, կամ զուտ ֆենոտիպային տեսանկյունից։ ֆենոտիպում փոփոխությունների գենետիկ հիմքը. Չնայած այս սահմանափակող ենթադրություններին, այս մոդելները տվեցին մի շարք համապատասխան արդյունքներ, որոնք ճշմարիտ են մնում ավելի բարդ մոդելներում: Էվոլյուցիոն մտածողության վրա այս մոդելների պատմական ազդեցության առավել մանրակրկիտ ակնարկ ներկայացրեց Օրրը [70]:

3.1. Ֆիշերի երկրաչափական մոդելը

Ֆիշերի [54] երկրաչափական մոդելը հրաժարվում է գենոտիպի մոդելավորումից և կենտրոնանում է էվոլյուցիայի վրա `ֆենոտիպային մասշտաբով: Ֆենոտիպի տարածքը սահմանվում է որպես մի շարք շարունակական և անկախ հատկությունների արդյունք,

Ամբողջական էվոլյուցիոն մոդելի համար այս մուտացիաներին պետք է նշանակել հավանականություն: Ֆիշերի աշխատանքը բաց է թողնում որևէ քննարկում, թե ինչպիսին պետք է լինի այս հավանականությունը, և փոխարենը կենտրոնանում է հավանականության վրա, որ տրված մեծություն, r = |մ|, տալիս է ֆիթնես առավելություն: Ֆիշերի մոդելում միջավայրը սահմանվում է որպես ֆենոտիպային տարածության մեկ կետ՝ Θ E ∈ P, որը համապատասխանում է օպտիմալ կերպով հարմարեցված ֆենոտիպին։ Այսպիսով, E = P: Ֆիտնես, զ, ոչ օպտիմալ ֆենոտիպ ունեցող անհատի էջ սահմանվում է գործառույթի տեսանկյունից, wԷվկլիդյան հեռավորության վրա (զ = ‖էջΘԵ‖) f օպտիմալ ֆենոտիպից՝ p↦ w (z): Գործառույթը w որոշում է, թե ինչպես է նվազում պիտանիությունը, երբ ֆենոտիպերը հեռանում են ֆիթնեսի համաշխարհային օպտիմալից: Ֆիշերի օրիգինալ ձևակերպմամբ ՝ w ընդունված է որպես միակողմանի Գաուսի ֆունկցիա: Ֆիշերի մոդելի գրաֆիկական ներկայացումը ներկայացված է նկար 2 -ում:

Նկար 2. Ֆիշերի երկրաչափական մոդելի գրաֆիկական ներկայացում: G գենոտիպի տարածությունը և P տարածության տիպը P երկուսն էլ R M են, իսկ GP- քարտեզագրումը նույնականությունն է: Մուտացիաները m ∈ R M վեկտորներ են, որոնք ավելացվում են p ∈ R M ֆենոտիպին: Միջավայրը որոշվում է գլոբալ օպտիմալ TH E ∈ R M ֆենոտիպով և համապատասխանությունը ՝ որպես հեռավորության ֆունկցիա (զ = ‖էջΘԵGlobal) այս գլոբալ օպտիմալից մի ֆենոտիպ: Օգտակար մուտացիաները նրանք են, որոնց համար էջ + մ ավելի մոտ է գտնվում ԹԵ քան էջ (հատված շրջանակի ներսում): Վնասակար մուտացիաներն այն մուտացիաներն են, որոնք առաջացնում են ֆենոտիպ այս շրջանից դուրս, իսկ չեզոք մուտացիաները նրանք են, որոնք առաջացնում են ֆենոտիպ, որը հավասար հեռավորության վրա է: ΘԵ (կտրված շրջան): (Օնլայն տարբերակը գունավոր:)

Օգտագործելով այս մոդելը, Ֆիշերը ուսումնասիրել է ֆենոտիպային փոփոխության մեծության և ֆիթնեսի առավելություն տալու հավանականության միջև կապը՝ որոշելով, որ մեծության մուտացիայի հավանականությունը r = |մ| շահավետ է տրվում 1 - ով Ֆ(x), որտեղ Ֆ նշանակում է ստանդարտ Գաուսի բաշխման կուտակային բաշխման գործառույթը, և x = r (N / 2 z) ստանդարտացված մուտացիայի չափ է: Այս արդյունքները ընդգծում են ֆենոտիպիկ մասշտաբով հարմարվողականության մի քանի կարևոր հատկանիշներ: Նախ, հավանականությունը, որ մուտացիան շահավետ է, մոտենում է 0,5-ին ներքևից, քանի որ մեծությունը մոտենում է զրոյին (պայմանով, որ ֆենոտիպը օպտիմալը չէ, և որ տվյալ մեծության բոլոր մուտացիաները հավասարապես հավանական են): Այս արդյունքից Ֆիշերը եզրակացրեց, որ ադապտացիայի գենետիկական հիմքը մեծ թվով շատ փոքր ֆենոտիպային փոփոխությունների կուտակումն է: Այնուամենայնիվ, ինչպես ցույց է տվել Կիմուրան [71], թեև փոքր մուտացիաներն ավելի հավանական է, որ օգտակար լինեն, դրանք նաև ավելի փոքր ֆիթնես առավելություն են տալիս, երբ դրանք օգտակար են և, հետևաբար, ավելի հավանական է, որ ստոխաստիկորեն կորչվեն գենետիկ շեղումների պատճառով (պոպուլյացիայի դինամիկայի որոշակի ռեժիմների ներքո, տուփ 2): Կիմուրան ստացավ չափերի բաշխումը հարմարեցման յուրաքանչյուր քայլին փոխարինված մուտացիաների միջև ՝ եզրակացնելով, որ հենց մուտացիաներն են առաջացնում միջանկյալ, և ոչ անսահմանափակ, փոփոխություններ ֆենոտիպում, որոնք հարմարեցման ամենահավանական շարժիչներն են:

Օրրը [72,73] օգտագործեց Ֆիշերի մոդելը `ադապտացիայի ընթացքում հաջորդաբար տեղի ունեցող մուտացիայի չափերի բաշխումը` ի տարբերություն առանձին փուլերում Կիմուրայի չափերի բաշխման, գտնելով, որ բաշխումը մոտավորապես էքսպոնենցիալ է, և որ Ֆիշերի մոդելում ադապտացիան բնութագրվում է համեմատաբար փոքր թվով մեծ մագնիտուդ մուտացիաներ և շատ ավելի փոքր: Հարմարվողական հետագծի յուրաքանչյուր քայլին փոխարինված մուտացիայի ակնկալվող չափը նվազում է յուրաքանչյուր քայլում հաստատուն համամասնությամբ ՝ կազմելով մոտավորապես երկրաչափական հաջորդականություն: Հատկանշական է, որ մոդելավորումներն առաջարկում են, որ այս արդյունքն ամուր լինի ֆիթնես ֆունկցիայի ճշգրիտ ձևի վերաբերյալ ենթադրությունների համար w [72,73].

Ֆիշերի մոդելը նաև կանխատեսում է, որ մուտացիայի օգտակար լինելու հավանականությունը նվազում է Մ ավելանում է ՝ առաջարկելով, որ հարմարվողականությունն ավելի դանդաղ տեմպերով է ընթանում ավելի բարդ օրգանիզմների համար: Օրը [74] նկարագրեց այս երեւույթը որպես բարդության արժեքը և գնահատեց դրա չափը `գտնելով, որ հարմարվողականության արագությունը նվազում է առնվազն նույնքան արագ, որքան M -1- ը` Ֆիշերի մոդելի համաձայն: Պարզվել է, որ այս արժեքը կրճատվում է, երբ ֆենոտիպն է մոդուլային, այնպիսին, որ մուտացիաները ազդում են միայն լրիվ ֆենոտիպը կազմող նիշերի ենթաբազմության վրա։

Երկրաչափական մոդելը օգտագործվել է նաև էվոլյուցիայի այլ ասպեկտներ ուսումնասիրելու համար, ներառյալ սեռի էվոլյուցիոն առավելությունները [75], զարգացումը [76], փոխհատուցման մուտացիաները [77], մուտացիա -ընտրություն -դրեյֆ հավասարակշռությունը [78], մուտացիայի բեռը [79] և հիբրիդացում [80]:

3.2. Ֆիտնես լանդշաֆտներ

Ֆիթնեսի (կամ հարմարվողական) լանդշաֆտի փոխաբերությունն առաջին անգամ ներդրվել է 1930-ականներին Ռայթի կողմից [55,81]՝ որպես հաշվի առնելու մոդել։ էպիստազիա որտեղ մուտացիայի պիտանիության հետևանքը փոխվում է գենետիկական ֆոնի վրա, որտեղ այն տեղի է ունենում: Ստատիկ միջավայրի համար բոլոր GP-քարտեզագրումները առաջացնում են ֆիթնես լանդշաֆտ գենոտիպային տարածության վրա՝ համաձայն (2.4) հավասարման (ներդիր 2): Այնուամենայնիվ, մենք կարող ենք ֆիթնեսի լանդշաֆտը համարել որպես GP-քարտեզագրում: Այս շինարարության ներկայացումը, ինչպես նաև Ռայթի կողմից ներկայացված ֆիթնես լանդշաֆտի ավանդական սխեմատիկ տեսքը, ներկայացված է Նկար 3-ում: Այս կառուցվածքի համաձայն, էպիստատիկ փոխազդեցությունները մաթեմատիկորեն չափելի են, և դրանց ազդեցությունը լանդշաֆտի տեղագրության վրա կարող է չափվել: Էմպիրիկորեն ստացված լանդշաֆտների հետ միասին այս մաթեմատիկական ձևակերպումը պատկերացում է տալիս GP-քարտեզագրման կառուցվածքի էվոլյուցիոն հետևանքների մասին:

Նկար 3. Ֆիթնեսի լանդշաֆտները որպես էվոլյուցիոն համակարգ: Ֆիտնես լանդշաֆտը GP- քարտեզագրումը ենթադրում է, որ ֆենոտիպը պիտանիության մեկ արժեք է: Լանդշաֆտի սխեմատիկ տեսքով գենոտիպի տարածքը նախագծվում է դեպի xյ ինքնաթիռը և ֆիթնեսը ներկայացված են որպես հարթությունից բարձրության վրա: Այս ներկայացումը շեշտում է էվոլյուցիայի դինամիկան ՝ որպես «բարձունք» քայլելու: (Օնլայն տարբերակը գունավոր:)

Լանդշաֆտի մոդելը հատկապես օգտակար է էվոլյուցիոն երեք հատկությունների մատչելիությունը, կրկնելիությունը և կանխատեսելիությունը ուսումնասիրելու համար, որոնք կարևոր են էվոլյուցիոն թերապիայի նախագծման համար: Մեյնարդ Սմիթը [82] ներկայացրեց հարմարվողական հետագծերի հայեցակարգը դիսկրետ հաջորդական տարածքներում այն ​​ենթադրությամբ, որ կետային մուտացիաները բավական հազվադեպ են, այնպես որ կարելի է ենթադրել, որ միաժամանակ երկու դեպք տեղի չեն ունենում: Այս հետագծերը կարող են կոդավորվել որպես կետային փոխարինումների հաջորդականություն, որոնցից յուրաքանչյուրը բարձրացնում է պիտանիությունը: Երբ բավարարվում է պոպուլյացիայի դինամիկայի համար մուտացիայի թույլ չափանիշը (շրջանակ 2), այս հետագծերը ճշգրիտ նկարագրություն են, թե ինչպես է ընթանում էվոլյուցիան: Ֆիտնես լանդշաֆտի ընդհանուր պատկերացումն այն դիտելն է xյ հարթությունը որպես գենոտիպային տարածություն G՝ վերևում գտնվող մակերեսով, որը ցույց է տալիս համապատասխանությունը զ-առանցք (ցույց է տրված նկար 3 -ում): Էվոլյուցիոն ուղիները այնուհետև դիտվում են որպես «վերընթաց» քայլումներ այս մակերևույթի վրա: Այս փոխաբերությունը որոշ քննադատության է արժանացել [83], քանի որ իրականում գենոտիպային տարածությունը չափազանց մեծ չափերի է, հատկություն, որը նշել է անձամբ Ռայթը [55]:

3.2.1. Ֆիտնես լանդշաֆտների տեսական ուսումնասիրություններ

Epistasis-ը շրջակա միջավայրի փոփոխություններին հետևող հարմարվողականության հիմնական որոշիչն է, և ֆիթնես լանդշաֆտները առաջարկում են բնական մոդել, որում ուսումնասիրվում են էպիստատիկ փոխազդեցությունների ազդեցությունը լանդշաֆտի տեղագրության վրա: Էպիստազի ամենապարզ ձևը երկու գենետիկական տեղանքի զույգ փոխազդեցությունն է, որը կարող է ունենալ տարբեր ձևեր (նկար 4): Հատուկ հետաքրքրություն է նշան epistasis, որտեղ կետային իմաստով մուտացիայի պիտանիության ազդեցությունը, աԱփոխում է նշանը՝ կախված ալելից երկրորդ տեղանքում (Բ կամ բ) Ույց է տրվել, որ նշանների էպիստազը կարող է խիստ սահմանափակել էվոլյուցիոն հետագծերի մատչելիությունը ցածր պիտանիության և բարձր գենոտիպի միջև [84,85]: Փոխադարձ նշանի էպիստազ, որոնցում յուրաքանչյուր զույգ մուտացիա աԱ եւ բԲ դրանք անհատապես վնասակար են, բայց առաջարկում են ֆիթնեսի առավելություն միասին, կարող են առաջացնել «ֆիթնեսի հովիտներ» երկու գենոտիպերի միջև, աբ եւ ԱԲ, որը չի կարող հատվել բնակչության դինամիկայի շատ ռեժիմներում: Պոլվեյկ et al. [86] ցույց տվեց, որ փոխադարձ նշանների էպիստազիա ցուցադրող զույգ մուտացիաների առկայությունը անհրաժեշտ պայման է, որպեսզի լանդշաֆտը ունենա պիտանիության բազմաթիվ օպտիմալ հնարավորություններ: Այնուամենայնիվ, այս ուսումնասիրությունը նաև ցույց տվեց, որ գեների փոխազդեցության համար չկա բավարար տեղային նույնականացման պայման, որը երաշխավորում է լանդշաֆտի բազմագագաթնակետը:

Նկար 4. Զույգ էպիստազիայի ձևերը: Տարբեր մուտացիաների պիտանիության (հարթությունից բարձրության) էֆեկտները, որոնք մոդելավորվում են որպես գենոտիպի մեկ բիթ շեղում, կարող են տարբերվել՝ կախված գենետիկ ֆոնից: Էպիստազի այս ձևերը կարող են արգելակել էվոլյուցիոն հետագծերը երկու գենոտիպերի միջև: (Օնլայն տարբերակը գունավոր:)

Էպիստազը կարող է առաջանալ ավելի բարձր կարգերից, քան գենային զույգերը, և ընդհանրապես ՝ էպիստատիկ փոխազդեցությունները նրանց միջև n գեներ (nրդ կարգի էպիստազ) կարելի է համարել: Ավելի բարձր կարգի էպիստազը բնութագրելը գնալով ավելի դժվար է դառնում Լ տեղանքներ կան (L k) չափի ենթախմբեր կ որը կարող է փոխազդել: Վայնրայխ et al. [87] ներկայացրեց ավելի բարձր կարգի էպիստազիայի մաթեմատիկական ձևակերպում: Այս տեխնիկայի միջոցով էմպիրիկորեն ստացված լանդշաֆտները վերլուծելով ՝ Վայնրայխը հայտնաբերեց ավելի բարձր կարգի էպիստազներ մի շարք էմպիրիկորեն բխող բակտերիալ տեսակների ֆիտնես լանդշաֆտներում: Այս արդյունքները միասին վերցրած ցույց են տալիս, որ էպիստատիկ փոխազդեցությունները ծառայում են ֆիթնեսի լանդշաֆտում հասանելի էվոլյուցիոն հետագծերի սահմանափակմանը: Այս սահմանափակումը կարող է էվոլյուցիան (մասնակի) կանխատեսելի դարձնել՝ պոտենցիալ թույլ տալով մշակել էվոլյուցիոն առումով տեղեկացված դեղամիջոցների բուժում, որոնք կանխում, խուսափում կամ հակադարձում են դեղերի դիմադրության առաջացումը [13,14]:

3.2.2. Էմպիրիկ ֆիթնես լանդշաֆտներ

Վերջին 20 տարիների ընթացքում նոր փորձարարական մեթոդները թույլ են տվել GP-քարտեզագրման էմպիրիկ չափումներ [28]: Լանդշաֆտները չափվում են օրգանիզմի ինժեներական շտամներով `ալելների յուրաքանչյուր հնարավոր համադրությամբ` որոշ գենետիկական հետաքրքրության վայրերում: Օրինակ, Գրամ-բացասական բակտերիաների հակաբիոտիկների նկատմամբ դիմադրողականությունը ուսումնասիրելիս այս տեղամասերը կարող են համապատասխանել բետա-լակտամազի համար կոդավորող գեների մուտացիաներին: Համար Լ հետաքրքրություն ներկայացնող վայրեր, ընդհանուր 2 Լ շտամները պետք է մշակվեն, այնուհետև փորձարկվեն դեղամիջոցներով բուժվող միջավայրում `որոշելու դիմադրողականությունը` որպես համապատասխանության չափանիշ: Այս ֆիթնեսի չափանիշը սովորաբար որոշվում է որպես թմրամիջոցների նվազագույն արգելակիչ համակենտրոնացում (MIC) կամ որպես կլինիկապես համապատասխան դեղերի կոնցենտրացիաների աճի միջին տեմպ, չնայած բանավեճ կա այն մասին, թե ինչ ֆիթնեսի չափանիշներ պետք է օգտագործել արդյունավետ էվոլյուցիոն կանխատեսումներ անելու համար:

De Visser & amp Krug [28] նշեցին, որ մինչև 2014 թվականը ավելի քան 20 էմպիրիկ հետազոտություն է կատարվել ֆիթնես լանդշաֆտներ ստեղծելու համար, և դրանցից, դիտարկված տեղանքների առավելագույն թիվը Ն = 8. Թմրամիջոցներից առաջացած ֆիթնես լանդշաֆտները ստեղծվել են Էշերիխիա կոլի [12,13,88–91], Saccharomyces cerevisiae [92], Plasmodium falciparum [93–95] և մարդու իմունային անբավարարության տիպի 1 վիրուս [96]: Մետա-վերլուծությունը ցույց է տալիս, որ միջինում այս լանդշաֆտները ցույց են տալիս կոշտության զգալի մակարդակ, որը հուշում է էական էպիստատիկ, բայց ոչ պատահական գեների փոխազդեցությունների մասին [97]: Օրինակ, Միրայի կողմից ստացված 15 թմրանյութերի լանդշաֆտներից et al. [13] բոլորը, բացառությամբ մեկի, ունեն ֆիթնեսի բազմաթիվ տեղական օպտիմա, ինչը ցույց է տալիս, որ փոխադարձ նշանի էպիստազը առկա է TEM գենի տարբեր տեղամասերի միջև: Սա ցույց է տալիս, որ էվոլյուցիան, ամենայն հավանականությամբ, միշտ չէ կրկնվող, բայց կարող է մասնակի լինել կանխատեսելի, քանի որ հաճախ միայն փոքր թվով էվոլյուցիոն հետագծեր են հասանելի: Իսկապես, Վայնրայխ et al. [88] -ից բերեց էմպիրիկ բնապատկեր E. coli ուսումնասիրելով TEM գենի հինգ մուտացիաների համադրությունը հակաբիոտիկ ցեֆոտաքսիմի ներքո `օգտագործելով MIC- ն, որն անհրաժեշտ է աճը որպես ֆիթնեսի վստահված անձ: Հաստատելով այն տեսական արդյունքը, որ նշանի էպիստազը սահմանափակում է էվոլյուցիոն հետագծերը, Վայնրայխը գտնում է, որ 120 մուտացիոն հետագծերից միայն 18-ն է. է = 00000 -ից է = 11111 հասանելի են:

Գենոտիպից մինչև ֆիթնես ամբողջական քարտեզագրման վրա կենտրոնանալու փոխարեն, որոշ ուսումնասիրություններ փոխարենը փորձել են էմպիրիկ լանդշաֆտներ ստանալ GP-ի քարտեզագրման մի փոքր մասից: Օրինակ՝ Ագիլար-Ռոդրիգեսը et al. [98] չափեց տառադարձման գործոնի կապը բոլոր հնարավոր կարճ ԴՆԹ հաջորդականությունների հետ ՝ առաջացնելով ավելի քան 1000 էմպիրիկ լանդշաֆտներ, որոնք ցուցադրում են կոպիտության և էպիստազիայի միջանկյալ աստիճան: Անհասկանալի է, թե ինչպես են այս լանդշաֆտները համապատասխանում ֆիթնես լանդշաֆտներին, որոնք ծագում են տարբեր կենսաբանական մասշտաբներով, օրինակ ՝ դեղերի նկատմամբ կայուն լանդշաֆտները, որոնք նկարագրված են վերևում:

De Visser & Krug [28] (նաև Orr [70]) ցույց տվեցին, որ էմպիրիկ լանդշաֆտներում մատչելի էվոլյուցիոն հետագծերը հաճախ կարճ են։ Այս արդյունքը ի տարբերություն տեսական արդյունքի, որը ցույց է տալիս, որ էվոլյուցիոն հետագծերը ֆիթնես լանդշաֆտներում կարող են երկարության էքսպոնենցիալ ունենալ տեղանքի թվի մեջ [99]: Այս բացահայտումը ցույց է տալիս, որ GP-քարտեզագրումը առաջացնում է ֆիթնես լանդշաֆտների հատուկ կառուցվածք, որտեղ բարձր ֆիթնեսը հասանելի է համեմատաբար քիչ մուտացիաների միջոցով: Էմպիրիկ տվյալների հավաքածուները նաև նշում են, որ օգտակար մուտացիաները նվազեցնում են ֆիզիկական պատրաստվածության օգուտը, քանի որ գենետիկական ֆոնի համապատասխանությունը մեծանում է [89,91,100]: Միասին, ֆիթնեսի լանդշաֆտի այս բացահայտումները հաստատում են Ֆիշերի մոդելի [72,73] տեսական կանխատեսումները, որտեղ էվոլյուցիոն հետագծի սկզբնական մուտացիաները, միջին հաշվով, ակնկալվում է, որ կառաջացնեն ֆիթնեսի ամենամեծ աճը: Այս արդյունքը հետագայում հաստատվեց արհեստական ​​պայմաններում երկու բակտերիոֆագ վիրուսի փորձնական էվոլյուցիան արգելակիչ ջերմաստիճանների ընտրովի ճնշման ներքո [101]: Քաղցկեղի վաղ փուլերի աճի տեսանկյունից այս արդյունքները կարող են բացատրել այսպես կոչված մեծ պայթյունի աճի դինամիկան, որտեղ գենետիկորեն տարբեր ենթաբնակչությունները (ենթկլոնները) միասին աճում են վաղ փուլերից [66]: Այս հստակ ենթակլոնները կարող են գենետիկորեն տարբերվել ավելի ուշ, քան ուռուցքածին ֆենոտիպի տեսքը, և, հետևաբար, տարբերվել հետագայում առաջացող մուտացիաներով, որոնք տալիս են միայն փոքր կամ չեզոք ֆիթնես էֆեկտներ, որոնք անբավարար են մեկ գենետիկ կլոնի ամրագրման համար: Ֆիթնեսի նվազման այս ձևը նաև նպաստում է դեղերի դիմադրության առաջացմանը ՝ թույլ տալով պաթոգենի արագ էվոլյուցիոն փախուստը դեղորայքային թերապիայի թունավոր հետևանքներից միայն փոքր թվով մուտացիաների միջոցով:

3.2.3. Ֆիտնես լանդշաֆտի մոդելների սահմանափակումները

Համակցված ամբողջական էմպիրիկ լանդշաֆտի ուսումնասիրությունները պահանջում են 2 Լ շտամներ, և, հետևաբար, գենոտիպի տարածքի միայն մի փոքր մասը կարող է հետազոտվել: Այս փոքր ենթատարածությունը կարող է բաց թողնել տեղագրական կարևոր առանձնահատկությունները: Օրինակ, մինչդեռ չափված լանդշաֆտում մեկ գենոտիպը մյուսից կարող է առանձնացվել պիտանիության հովիտով, կարող է գոյություն ունենալ չչափված մուտացիաների հետագիծ, որոնք կապում են երկուսը: Լանդշաֆտային տեղագրությունը լիովին հասկանալու համար մենք պետք է բարելավենք տվյալների հավաքագրումը և ավելի լավ կանխատեսենք էպիստազի չափը: Այս մոտեցումը մասամբ որդեգրել է Հինքլին et al. [102] ովքեր օգտագործել են ընդհանրացված միջուկի լեռնաշղթայի ռեգրեսիան (GRR)՝ գնահատելու ֆիթնես լանդշաֆտները տարբեր գենետիկական շտամների համար համապատասխանության ոչ ամբողջական տվյալների բազայից: Այս աշխատանքը մոտարկում է ՄԻԱՎ-1-ի ֆիթնես լանդշաֆտներին 15 տարբեր դեղամիջոցների տակ, գենոտիպային տարածության համար, որը կազմում է 200 գենետիկ տեղավայր, օգտագործելով ընդամենը 70 081 մեկուսացում: Այս լանդշաֆտը հետագայում վերլուծվել է Կույոսի կողմից et al. [103], ովքեր հայտնաբերել են կոպիտության բարձր աստիճան, ինչպես նաև գենոտիպերի մեծ ցանցեր (չեզոք տարածություններ), որոնց վրա պատրաստվածությունը շատ քիչ է տարբերվում: Չնայած մի շարք փոխանցվող հիվանդությունների ֆիթնես լանդշաֆտների հաջող փորձարկմանը, կաթնասունների կամ քաղցկեղի բջիջների համար դեղերի ֆիթնես լանդշաֆտ չի ստացվել:

3.3. Կառուցվածքի կանխատեսման մոդելներ

Հասկանալ, թե ինչպես է ծագում էպիստազիան ֆիթնես լանդշաֆտներում, հնարավոր չէ առանց հաշվի առնելու այն մեխանիզմները, որոնց միջոցով գենոտիպերից առաջանում են ֆենոտիպերը: Կառուցվածքների կանխատեսման մոդելները, որոնցում կանխատեսում է կատարվում այն ​​կառուցվածքի համար, երբ ձևավորված նուկլեոտիդների (կամ ամինաթթուների) միաշարք հաջորդականությունը «ծալվում է» իր վրա, լայնածավալ ուսումնասիրություն են տեսել որպես GP- քարտեզագրումների ուղղակի հաշվարկվող մեխանիկական մոդել [104]:

3.3.1. ՌՆԹ-ի երկրորդական կառուցվածքի մոդելը

Կառուցվածքների կանխատեսման ամենատարածված մոդելը ծալված ՌՆԹ երկրորդային կառույցների կանխատեսումն է: Այս մոդելը գրավիչ է մի շարք պատճառներով. Նախ, ծալված ՌՆԹ-ն գենոտիպից ֆենոտիպ ամբողջական քարտեզագրման կարևոր մասն է կազմում: Երկրորդ ՝ ՌՆԹ-ն առաջարկվել է որպես սխալների հակված, ինքնավերարտադրվող (այսինքն ՝ զարգացող) մոլեկուլ և, հետևաբար, կարևոր դեր է խաղում աբիոգենեզի տեսություններում [105]: Ավելին, ՌՆԹ -ի մոդելներն օգտագործվել են որպես էվոլյուցիայի տրակտատիվ, վերացական մոդել [106,107]: Մենք ներկայացնում ենք RNA ծալման վերացական մոդելավորման համապատասխան արդյունքները `որպես GP- քարտեզագրում: Մեր էվոլյուցիոն շրջանակի համատեքստում ՌՆԹ-ի երկրորդական կառուցվածքի մոդելի գենոտիպերը ՌՆԹ-ի մեկ գծային շղթա ներկայացնող տողեր են: Այսպիսով, գենոտիպերը տրված են Գ = <Ա, U, Գ, Գ>*. Մուտացիայի հարաբերության ամենատարածված ընտրությունը միայն կետային մուտացիաներին թույլ տալն է. Մեկ նուկլեոբազի փոփոխություն մյուս երեքից որևէ մեկին հավասար հավանականությամբ, չնայած իրականում որոշ փոխարինումներ ավելի հավանական են, քան մյուսները [108]:

ՌՆԹ -ի մոլեկուլի հիմքերը ձևավորում են ջրածնի որոշակի կապեր (A – U, G – C և ավելի հազվադեպ ՝ G – U), և այդպիսով ՌՆԹ – ի շղթան «կծալվի» իր վրա ՝ կազմելով բարդ կառուցվածք [109]: Այս ծալումը կարելի է պատկերացնել որպես երկու փուլ: Հիմքը առաջին զույգերով կապում է հարթ ձև, որը հայտնի է որպես a երկրորդական կառուցվածքը իսկ հետո այս կառույցի հեռավոր մասերը միավորվում են՝ ձևավորելով եռաչափ երրորդական կառուցվածք. Հենց այս եռաչափ կառուցվածքն է որոշում ծալված ՌՆԹ-ի կենսաբանական հատկությունները, սակայն երկրորդական կառուցվածքներն ավելի հեշտ են հաշվարկվում և, հաշվի առնելով երկրորդական կառուցվածքի մասին գիտելիքները, լրիվ երրորդային կառուցվածքի կենսաբանական հատկություններից շատերը կարող են մոտավոր լինել: Այս պատճառով է, որ երկրորդային կառուցվածքները որպես ֆենոտիպեր են ընդունվում ՌՆԹ մոդելում:

ես = կ եթե և միայն եթե ժ = լ (տվյալ նուկլեոտիդը կարող է հայտնվել առավելագույնը մեկ բազային զույգում)

k & lt j ⇒ i & lt k & lt l & lt j կամ կ < լ < ես < ժ.

Այս երկրորդ պայմանը կանխում է գոյությունը պսեւդոկնոտներ, ծալված ՌՆԹ-ի կառուցվածքային առանձնահատկություն, որը զգալիորեն դժվարացնում է կանխատեսումը։ Էվոլյուցիոն համակարգում P- ի ֆենոտիպային տարածությունը վերցվում է որպես բոլոր նման երկրորդային կառույցների տարածք: Այս ծալովի օրինակը ներկայացված է նկար 5 -ումա.

Նկար 5. ՌՆԹ-ի ծալովի մոդելը: (ա) ՌՆԹ ծալումը որպես էվոլյուցիոն համակարգ E. GP- քարտեզագրումը վերցնում է գենոտիպ է դեպի նվազագույն ազատ էներգիայի երկրորդական կառուցվածք էջ ՌՆԹ ծալովի ալգորիթմի միջոցով (ViennaRNA [110]): Միջավայրը նշվում է որպես թիրախային կառույց ե = էջ* և ֆիթնեսը որոշվում է որպես փոխակերպում (w) հեռավորության (դ) կառույցի և այս թիրախի միջև: (բ) Ֆենոտիպերը/երկրորդային կառուցվածքները տեղաբանորեն սահմանված են, հետևաբար ՌՆԹ -ի երկու շերտերը կարող են ծալվել նույն թիրախային կառուցվածքի մեջ: (Օնլայն տարբերակը գունավոր:)

ՌՆԹ-ի երկրորդային կառուցվածքները կարող են ներկայացվել մի շարք եղանակներով, ներառյալ վերը նշված բազային զույգերի ցուցակները, արտաքին հարթ գծապատկերները, ծառի կառուցվածքները կամ «կետ-փակագծերում» նշագրում `որպես տողեր այբուբենի <(.)> Վրա, որտեղ նշանները '(' ,. ՌՆԹ-ի երկրորդական կառուցվածքները տոպոլոգիականորեն սահմանված են և կախված չեն ՌՆԹ-ի շղթայի հիմքում ընկած հատուկ նուկլեոտիդներից: Այսպիսով, ՌՆԹ -ի տարբեր թելեր կարող են ծալվել ՝ կազմելով միևնույն երկրորդական կառուցվածքը (նկար 5բ) ՌՆԹ -ի երկրորդային կառույցները կարող են յուրահատուկ կերպով քայքայվել դրանց համադրությունների կույտեր, որոնք հիմքերի զույգերի կրկնակի պտուտակավոր վազք են և օղակներ, որոնք կույտերի միջև առաջացող չհամապատասխանված նուկլեոտիդների հաջորդականություններ են: Երկրորդական կառույցներին կարելի է վերագրել ազատ էներգիայի արժեք՝ հաշվի առնելով բազային զույգերի թերմոդինամիկական հատկությունները. չզույգված հիմքերի օղակները մեծացնում են ազատ էներգիան, մինչդեռ կույտերն իջեցնում են այն: Ավելի ցածր ազատ էներգիա ունեցող երկրորդական կառույցներն առավել կայուն են և, հետևաբար, առավել հավանական է, որ ձևավորվեն, երբ ՌՆԹ-ի շարանը ծալվում է:

GP- քարտեզագրման ամենապարզ օրինակը ՝ R GP- ն, օգտագործելով RNA ծալովի մոդելը ՝ նշանակել RNA- ի յուրաքանչյուր շղթայի էԳ որ նվազագույն անվճար էներգիա (MFE) երկրորդային կառուցվածքը p ∈ P. Քանի որ կույտի ձևավորումն անպայման հանգույց է ստեղծում, էներգիայի փոխանակումը այս երկու հատկությունների միջև առաջացնում է կոշտ էներգետիկ լանդշաֆտ երկրորդային կառուցվածքի ծալքերի համար: Շնորհիվ այս կոշտ էներգետիկ լանդշաֆտի ՝ MFE- ի երկրորդային կառուցվածքի որոշումը և դրանով իսկ գենոտիպերի քարտեզագրումը ֆենոտիպերին ոչ մանրուք է: Իրոք, բավարար չէ պարզապես առավելագույնի հասցնել երկրորդային կառուցվածքում բազային զույգերի թիվը (օրինակ բերված է Վուխտիի կողմից et al. [113]): Երկրորդական կառուցվածքի ազատ էներգիան որոշվում է հավելյալ կերպով՝ կառուցվածքում օղակների ներդրումներից, և, հետևաբար, MFE երկրորդական կառուցվածքը կարող է որոշվել դինամիկ ծրագրավորման ալգորիթմի միջոցով [114,115]: Այս ալգորիթմը ապահովում է գենոտիպերը ֆենոտիպերին RNA մոդելի քարտեզագրման ենթադրելի միջոց և թույլ է տալիս նրանց հարաբերությունների վիճակագրական վերլուծություն: Նկատի ունեցեք, որ կան ծալված ՌՆԹ-ի երկրորդական կառուցվածքը կանխատեսելու այլ մեթոդներ, որոնք կարող են նաև ծառայել որպես GP-ի քարտեզագրման մոդել [112], այնուամենայնիվ, համապարփակ ակնարկը դուրս է այս վերանայման շրջանակներից:

RNA մոդելի ներսում էվոլյուցիան մոդելավորելու ընդհանուր մոտեցումն է պիտանիության գործառույթի սահմանումը, զ, երկրորդական կառույցի վրա էջ, որը որոշվում է տվյալ թիրախային կառույցից նրա հեռավորությամբ, որը ներկայացնում է շրջակա միջավայրը (ե = էջ*),

ՌՆԹ երկրորդային կառուցվածքի սխեման, որը մեկնաբանվում է որպես էվոլյուցիոն մոդել, ներկայացված է նկար 5 -ում: Այստեղ մենք ներկայացնում ենք ՌՆԹ մոդելի որոշ կարևոր արդյունքներ և մեկնաբանում դրանք դեղերի դիմադրողականության համատեքստում: -Ի ավելի համապարփակ ակնարկ սիլիցիումի մեջ ՌՆԹ ծալման ուսումնասիրությունները տրամադրվում են Cowperthwaite & amp Meyers- ի կողմից [104]:

3.3.2. Չեզոքություն, կայունություն և զարգացում

ՌՆԹ մոդելի թերևս ամենահիմնական գտածոն այն է, որ գենոտիպերից մինչև ֆենոտիպեր քարտեզագրումը ծայրահեղ այլասերված է [119,120] ՝ գենոտիպային տարածքի մեծ չեզոք ենթատիպերով, որտեղ յուրաքանչյուր գենոտիպ համապատասխանում է նույն ֆենոտիպին: Այս եզրակացությունից կարելի է եզրակացնել, որ գենետիկական տարասեռության բարձր աստիճանը պարտադիր չէ, որ համապատասխանի ֆենոտիպերի տատանումների նույն աստիճանին: Այս երեւույթը լավ է ընկալվում քաղցկեղի ուսումնասիրության ժամանակ, որտեղ նկատվում է, որ շատ մուտացիաներ չեզոք ուղեւորներ են [62]:

Այն դեպքում, երբ GP քարտեզագրումը խիստ այլասերված է, մի շարք հարցեր են ծագում `կապված տարբեր ֆենոտիպերի հավանականության և մատչելիության հետ: ՌՆԹ կարճ հաջորդականությունների և դրանց MFE երկրորդային կառուցվածքների տարածքի սպառիչ վերլուծությունը ցույց է տալիս, որ ոչ բոլոր երկրորդական կառույցներն են հավասարապես ձևավորվում: Իրոք, ՌՆԹ -ի շղթաների մեծ մասը ծալվում է հաճախ հանդիպող փոքր թվով կառույցներից մեկում: Օրինակ, եթե կառուցվածքը սահմանվում է որպես հաճախակի երբ այն համապատասխանում է ավելի շատ հաջորդականությունների, քան միջին կառուցվածքը, ապա 30 հաջորդականությունների երկարության համար, որոնք ներառում են միայն G և C, MFE երկրորդական կառուցվածքների 10,4%-ը հաճախակի են, բայց հաջորդականությունների ավելի քան 93%-ը ծալվում է դրանց մեջ [121]: GP- քարտեզագրման այս այլասերվածությունը խորը հետևանքներ ունի էվոլյուցիայի ընթացքի վրա: Մասնավորապես, (մուտացիոն) ամրություն եւ զարգացողություն, մեծապես կախված են այս այլասերվածությունից: Կայունությունը վերաբերում է օրգանական ֆենոտիպի անփոփոխ մնալու ունակությանը, երբ տեղի է ունենում գենետիկ մուտացիա, իսկ զարգացումունակությունը վերաբերում է բնակչության ՝ գենետիկ մուտացիայի միջոցով ֆենոտիպային փոփոխականություն առաջացնելու ունակությանը: GP- քարտեզագրման այս երկու հատկություններն առաջին հայացքից հակադարձ կապ ունեն, սակայն երկուսն էլ կարևոր են տեսակների գոյատևման համար: Դիտարկենք իզոգեն պոպուլյացիա `պոպուլյացիայի գենոտիպով է երկարությամբ Լ համապատասխանում է տվյալ MFE- ի երկրորդային կառուցվածքին էջ. Կան 3 -ըԼ հնարավոր միակողմանի մուտանտներ է. Եթե Ռ այս մուտանտներից չեզոք են (ունեն MFE երկրորդական կառուցվածք էջ) և Ս չեն, ուրեմն Ռ + Ս = 3Լ. Վագները [122] վերաբերում է Ռ ինչպես գենոտիպի ամրություն ի է եւ Ս ինչպես գենոտիպերի զարգացում. Ակնհայտ է, որ այդ արժեքները հակադարձ փոխկապակցված են, և առկա է առևտրի ակնհայտ բարձր ամրություն (մեծ Ռ) անպայման նվազեցնում է մուտացիաների թիվը, Ս, որոնք առաջացնում են ֆենոտիպային փոփոխություն։

Գենոտիպային տարածության չեզոք տարածությունները թույլ են տալիս ֆենոտիպորեն միանման անհատների պոպուլյացիան հաղթահարել կայունություն-էվոլյուցիայի փոխզիջումը գենետիկ տարասեռության առաջացման միջոցով: Տեսնելու համար, թե ինչպես է դա տեղի ունենում, մենք պետք է հաշվի առնենք, թե ինչպես է էվոլյուցիան տեղի ունենում չեզոք ենթատարածության վրա Գ. Եթե ​​բավարարվում է թույլ ընտրված մուտացիայի թույլ չափանիշը (շրջանակ 2), ապա պոպուլյացիան անպայման իզոգեն է, և էվոլյուցիան ընթանում է որպես պատահական քայլք չեզոք տարածքով: Այս դեպքում կայունություն-զարգացման փոխզիջումը հնարավոր չէ հաղթահարել: Եթե ​​փոխարենը բնակչության դինամիկան թույլ է տալիս գենետիկական տարասեռություն, ապա չեզոք տարածությունների առկայությունը մեծացնում է և՛ մուտացիոն կայունությունը, և՛ զարգացելիությունը: Դիտարկենք գենոտիպերի հավաքածու Գ′ ⊂ Գորտեղ յուրաքանչյուր գենոտիպ համապատասխանում է նույն MFE երկրորդային կառուցվածքին, էջ, և ցանկացած զույգ գենոտիպ կապված է նուկլեոտիդային փոխարինումների հաջորդականությամբ, որոնք չեն փոխվում էջ. Գ′ -Ն այնուհետև հարակից չեզոք ենթատարածություն է Գ կամ ա չեզոք ցանց. Ենթադրենք, որ ֆենոտիպը էջ օպտիմալ է այնպես, որ ընտրությունը գործում է այն պահպանելու համար (այսինքն. ե = էջ = էջ*): Ի սկզբանե իզոգեն բնակչությունից, ասենք գենոտիպով էգենետիկ մուտացիաների կուտակումը կհանգեցնի նրան, որ գենոտիպերը պոպուլյացիայի մեջ դիվերսիֆիկացվեն և նմանվեն «ամպի»: Գ′ Հայտնի է որպես a քվազատեսակներ [123–125]: Երբ տեղի են ունենում ոչ չեզոք մուտացիաներ, արդյունքում առաջացող անհատները ավելի քիչ հարմար կլինեն, քան ֆենոտիպայինները էջ և կհեռացվի բնակչությունից բնական ընտրության միջոցով: Վան Նիմվեգեն et al. [126] գրաֆիկական տեսական տեխնիկայի և մոդելավորման միջոցով ցույց տվեց, որ այս գործընթացի միջոցով բնակչության ներսում անհատի միջին կայունությունը, որը չափվում է չեզոք մուտացիայի հարևանների (R ¯) ակնկալվող թվով, աճում է պոպուլյացիայի աճին զուգընթաց: Դա պայմանավորված է նրանով, որ քվազի տեսակները պատահականորեն չեն տարածվում չեզոք ցանցի միջոցով, այլ փոխարենը կենտրոնանում են այնտեղ, որտեղ չեզոք մուտացիաների մեծ խտություն կա: Մի խոսքով, ամրություն զարգանում է.

Գենոտիպորեն տարասեռ պոպուլյացիան դեռևս կպարունակի գենոտիպեր ունեցող անհատներ, որոնք ունեն ցածր մուտացիոն կայունություն: Այս անհատները պառկած են չեզոք տարածության սահմանին էջ և չեզոք տարածք տարբեր ֆենոտիպերի համար: Նրանք կունենան հաջորդականության ավելի բարձր զարգացելիություն, քան մյուս անհատները և թույլ կտան պոպուլյացիայի առաջացնել ֆենոտիպային տատանումներ՝ չնայած անհատների մեծամասնությանը, որոնք ցուցաբերում են բարձր ամրություն: Հաշվիչ սպառիչ վերլուծությունը ենթադրում է, որ հաճախակի երկրորդային կառուցվածքների չեզոք ցանցերը կարող են ընդգրկել գենոտիպի ամբողջ տարածությունը `թույլ տալով մուտացիա ամեն նուկլեոտիդ (որոշ կարգով) `պահպանելով ֆենոտիպը [106,109]: Perեղքման տեսության մաթեմատիկական վերլուծությունը կարող է ապահովել վիճակագրական սահմանափակումներ այն դեպքում, երբ չեզոք ցանցն այս կերպ կտարածի գենոտիպի տարածության վրա [127]: Այս մեծ չեզոք ցանցերը կարող են սահմանել չեզոք ցանցեր մեծ թվով այլ ֆենոտիպերի համար, ուստի, երբ քվազի տեսակները տարածվեն, գենոտիպեր պարունակեն ամբողջ չեզոք տարածությունից էջ, բարձրացնել էվոլվունակությունը։ Սրանից հետևում է, որ տվյալ ֆենոտիպի համար չեզոք տարածությունները կարող են մեծացնել և՛ ամրությունը, և՛ զարգացումը: Կայունության և զարգացողության միջև ակնհայտ փոխզիջման այս լուծումը ներկայացվեց Վագների կողմից [122]:

Չեզոք տարածությունների ձևը կարող է նաև որոշել այն ժամանակը, մինչև տվյալ ֆենոտիպը կհայտնվի պոպուլյացիայի մեջ: Schaper & Louis [128] ցույց տվեցին, որ գենոտիպային տարածության մեջ բարձր հաճախականությամբ ֆենոտիպերը կարող են առաջանալ և ամրագրվել պոպուլյացիայի մեջ, նույնիսկ որտեղ հասանելի են ավելի հազվադեպ, բարձր ֆիթնես ֆենոտիպերը: Այս երևույթը, որը նրանք անվանում են «հաճախակի ժամանում», հուշում է, որ գերիշխող ֆենոտիպերը կարող են առաջանալ GP քարտեզագրման կառուցվածքի արդյունքում, նույնիսկ բնական ընտրության գործողությունից առաջ: Այս վարկածը հաստատվում է Դինգլի աշխատանքով et al. [129], որը ցույց տվեց, որ 126 ՌՆԹ-երի գենոտիպային տարածությունից միատեսակ նմուշառումը տալիս է ֆենոտիպեր ՝ հատկությունների բաշխմամբ, ինչպիսիք են ցողունների թիվը կամ մուտացիայի ամրությունը, որոնք սերտորեն համընկնում են բնական ոչ կոդավորող ՌՆԹ-ի տվյալների շտեմարանին:

Վագները [130] նշել է, որ նման արդյունքները չեն սահմանափակվում միայն ՌՆԹ երկրորդային կառուցվածքներով, այլ կարող են կիրառվել ցանկացած դեպքում, երբ էվոլյուցիան տեղի է ունենում գենոտիպերի վրա, որոնք վերցված են առանձին հաջորդական տարածությունից: Համեմատելով այս հեռանկարը մեր ընդհանրացված էվոլյուցիոն շրջանակի հետ, որտեղ գենոտիպերը Գ են անպայման դիսկրետ, մենք տեսնում ենք, որ նմանատիպ մեթոդներ կարող են կիրառվել ցանկացած մոդել GP-քարտեզագրումներ. Իրոք, վերջին ուսումնասիրությունները ներկայացրել են կենսաբանորեն ներշնչված այլ GP-քարտեզագրման մոդելներ, որոնցում պահպանվում են ավելորդությունը, ֆենոտիպային կողմնակալությունը և հարաբերակցությունը կայունության և զարգացման միջև [131-133]: Էմպիրիկորեն չափված GP-քարտեզագրումը, որը ստացվել է տառադարձման գործոնի կապող տեղամասի մերձեցման միջոցով, նույնպես ցուցադրում է այս հատկությունները [134,135]՝ ենթադրելով, որ դրանք կարող են լինել GP-քարտեզագրման ընդհանուր հատկանիշ, և որ կառուցվածքի կանխատեսման մոդելները կարող են օգտակար գործիք ծառայել այս համակարգում էվոլյուցիան հասկանալու համար: . Ի վերջո, ՌՆԹ-ի երկրորդական կառուցվածքի մոդելի ընտրության պատճառները զուտ պրագմատիկ են, որպեսզի հավասարակշռեն կենսաբանական բարդությունը հաշվողական շարժունակության հետ:

3.3.3. Էվոլյուցիոն մոդելավորում ՌՆԹ մոդելի հետ

Այժմ դիտարկենք էվոլյուցիան դեպի որոշ թիրախային օպտիմալ կառուցվածք էջ* մեկ այլ ֆենոտիպից էջ. Մի շարք սիլիցիումի մեջ ուսումնասիրությունները օգտագործել են ՌՆԹ -ի երկրորդային կառուցվածքի մոդելը ՝ զուգորդված թույլ ընտրության/ուժեղ մուտացիայի (շրջանակ 2) բնակչության դինամիկայի հետ, էվոլյուցիոն դինամիկայի վրա չեզոք ցանցերի ազդեցությունները ուսումնասիրելու համար [109,116,117,136]: Այս ուսումնասիրությունների հիմնական բացահայտումն այն է, որ էվոլյուցիոն դինամիկան հետևում է օրինակին կետադրական հավասարակշռություն երկարատև ֆենոտիպիկ կայունության, որին հաջորդում են արագ և մեծ ֆենոտիպային փոփոխություններ: Այս օրինակը տեղի է ունենում չեզոք մուտացիաների կուտակման և քվազի տեսակների տարածման դեպքում `չեզոք ցանցը ծածկելու համար: Որոշ ժամանակ այս տարածումը կհանդիպի միայն համապատասխան գենոտիպերի էջ կամ այս գենոտիպերի վնասակար մուտանտները: Այսպիսով, ֆենոտիպը կմնա անփոփոխ, մինչդեռ գենոտիպային տարասեռությունը մեծանում է: Ի վերջո (եթե կա մեկը), ավելի հարմար ֆենոտիպ էջ′ Border with the neutral network for էջ կգտնվի, և տեղի կունենա ընտրովի ավլում: Տեղադրողը էջ′ Կգերիշխի բնակչությանը, և գենետիկական տարասեռությունը կնվազի: Գործընթացն այնուհետև կրկնվում է մինչև տեղական ֆիթնեսի օպտիմալացում էջ հայտնաբերված է: Կետադրված հավասարակշռության օրինաչափությունը տարածված է էվոլյուցիոն ժամանակաշրջանների ընթացքում [137] և այն նույնպես կոչված է բացատրելու քաղցկեղի էվոլյուցիայի դինամիկան [138]:

3.3.4. Ֆենոտիպի անցում ՌՆԹ մոդելներում

Rալված ՌՆԹ -ի շղթաների կառուցվածքը միայն մետաստաբիլ են: ՌՆԹ-ի շղթան ինքնաբերաբար կբացվի և կծալվի մի շարք ցածր էներգիա ունեցող երկրորդական կառուցվածքներից որևէ մեկի մեջ (նկ. 6): Երկրորդական կառույցում անցկացրած ժամանակը, էջես, անվճար էներգիայով, Եես, բավարարում է,

Նկար 6. Ստոխաստիկ ՌՆԹ մոդելը: Rmերմային տատանումները հանգեցնում են նրան, որ ՌՆԹ -ի թելերը ինքնաբերաբար բացվում են և նորից ծալվում տարբեր երկրորդային կառուցվածքների մեջ: Այս մոդելում ֆենոտիպը ամրագրված չէ, այլ անցնում է երկրորդային կառույցների միջև `ազատ էներգիայով, ինչ -որ շեմից ցածր: Յուրաքանչյուր երկրորդական կառույցում անցկացրած ժամանակը կախված է շրջակա միջավայրի գործոնից `ջերմաստիճանից Տ. Այս ֆենոտիպային անցումը GP- քարտեզագրման խաղադրույքների հեջավորման օրինակ է: (Օնլայն տարբերակը գունավոր:)

MFE-ի երկրորդական կառուցվածքը որոշելու շատ ալգորիթմներ անտեսում են ծալովի ՌՆԹ-ի ֆիզիկական և ժամանակային դինամիկան: Իրականում, կառուցվածքի որոշ մասեր տեղում ծալվում են մյուսներից առաջ, ինչը կարող է հանգեցնել ՌՆԹ -ի շղթայի հուսալի ծալման երկրորդական կառույցի, որը MFE չէ [111]: Մասամբ ծալված ՌՆԹ-ի շարանը կարելի է համարել, որ գոյություն ունի խորդուբորդ էներգետիկ լանդշաֆտի վրա և շարժվում է «ներքև» դեպի ավելի կայուն կառույցներ: Այս էներգետիկ լանդշաֆտը անալոգ է էպիգենետիկ լանդշաֆտ ներկայացվել է Վադինգթոնի կողմից [143] ՝ որպես փոխաբերություն ՝ նկարագրելու զարգացման ուղիների դերը Հայաստանում ջրանցք ֆենոտիպի (կայունություն գենետիկական կամ շրջակա միջավայրի փոփոխականության նկատմամբ): Ուադինգթոնի աշխատանքում զարգացման ուղիները դիտարկվում են որպես լանդշաֆտ հրահրող, իսկ զարգացումը `որպես գնդակ, որը« գլորվում »է այս բնապատկերով: Բարձր կայուն ֆենոտիպերը տեղի են ունենում լանդշաֆտում բարձր «ժայռերի» պատճառով, որոնք պահանջում են մեծ տագնապներ `« գնդակը »գլխիվայր շպրտելու համար: Կինետիկ ծալովի մոդելի ֆիզիկական էներգիայի լանդշաֆտը ուղղակիորեն համապատասխանում է Վադինգթոնի փոխաբերական մոդելին, ինչը ենթադրում է, որ ՌՆԹ մոդելը իդեալական թեկնածու է զարգացման և էվոլյուցիայի փոխազդեցությունն ուսումնասիրելու համար: Ի գիտություն մեզ, քիչ ուսումնասիրություններ են իրականացրել այս հեռանկարը, գուցե այն պատճառով, որ ՌՆԹ մոդելը բաց է թողնում զարգացման էվոլյուցիոն կենսաբանության հիմնական ասպեկտը. Այն է, որ զարգացման ուղիները (այսինքն ՝ լանդշաֆտի ձևը) նույնպես կարող են զարգանալ, մինչդեռ ՌՆԹ մոդելում դրանք ամրագրված են ֆիզիկայի օրենքները:

3.4. Networkանցի մոդելներ

Քանակական գենետիկայի հիմնական դիտարկումն այն է, որ ոչ բոլոր գեներն են հավասար ֆենոտիպը փոխելու իրենց ներուժով: Մուտացիաները տեղի են ունենում գենոմի (մոտավորապես) հավասար հավանականությամբ, և, այնուամենայնիվ, տեսակների միջև կամ դրանց ներսում ֆենոտիպային տարբերությունների գենետիկական շարժիչ ուժերը կուտակվել են գենոմի այսպես կոչված տաք կետերի տարածքներում [144]: Ոչ չեզոք գենետիկական տատանումների այս ոչ միատեսակ բաշխումը կարող է վերագրվել որոշ գեների տարբեր կարգավորիչ գործողություններին մյուսների վրա, ինչը, իր հերթին, առաջացնում է էպիստազ և պլեյոտրոպիա: Այս երևույթը, որտեղ գեները կարգավորում են մեկը մյուսին այնպես, որ տարբեր գենոմային վայրերում մուտացիաները առաջացնում են էականորեն տարբեր ֆենոտիպային էֆեկտներ (ֆիթնեսի առումով), վատ նկարագրված է ֆիթնես լանդշաֆտում կամ երկրորդային կառուցվածքի մոդելում:

Երկրորդ կենսաբանական երևույթը, որը բացակայում է այս մոդելներից, բխում է զարգացման կենսաբանությունից: Հաշվի առեք հետևյալը. սաղմնային զարգացման կարևորագույն գործընթաց է վաղ բջիջների շերտի ծալումը կենտրոնական նյարդային համակարգի ավետաբեր ձևավորելու համար: Բջիջների մի խումբ, որը կոչվում է Սպեմանի կազմակերպիչ պարզվել է, որ պատասխանատու է այս գործընթացի համար ինչպես կաթնասունների, այնպես էլ որոշ անողնաշարավորների մոտ, օրինակ ՝ թունիկատների մոտ: Զարգացման ընթացքում կաթնասունների Spemann կազմակերպիչում արտահայտված այդ գեները առկա են թունիկատի գենոմում: Ուշագրավն այն է, որ թելիկ գենոմի մեջ գտնվող այս գեները ոչ մի դեր չեն խաղում Սպեմանի կազմակերպչի զարգացման մեջ [145,146] (չնայած դրանք ներգրավված են զարգացման այլ ասպեկտներում): Մեր էվոլյուցիոն մոդելի տեսանկյունից գոյություն ունեն երկու տեսակներ, որոնցում, սահմանափակ իմաստով, գենոտիպերն ու ֆենոտիպերը հավասար են (կամ գոնե նման), սակայն GP քարտեզագրումը ինքն իրեն տարբերվում է: Նույնիսկ եթե գենոտիպը և ֆենոտիպը նույնական են երկու տեսակների համար, տարբեր քարտեզագրումը նշանակում է, որ նույն մուտացիան է կարող է արտահայտվել հստակ ֆենոտիպային տարբերություններով. կարևոր նկատառում, եթե մենք կանխատեսենք էվոլյուցիան: Տարբեր GP- քարտեզագրումների այս սցենարը չի կարող ընկալվել երկրորդային կառուցվածքի մոդելով, քանի որ ֆիզիկայի օրենքներն են որոշում ծալված կառուցվածքը: Իհարկե, ողջ կենսաբանության մեջ ֆիզիկական օրենքներն են, որոնք որոշում են GP-քարտեզագրումը, բայց որտեղ այս ֆիզիկական փոխազդեցությունները անխուսափելիորեն բարդ են, մենք կարող ենք տարբեր GP-քարտեզագրումներ դիտարկել որպես աբստրակցիա, որը ներկայացնում է տեսակների միջև անհայտ կամ անչափելի տարբերությունները: Այդ պատճառով է, որ գեն-գեն կամ սպիտակուց-սպիտակուց փոխազդեցությունները կոդավորող ցանցային մոդելները առաջացել են որպես էվոլյուցիոն և զարգացման կենսաբանության մեջ GP- քարտեզագրումների ուսումնասիրման միջոց:

3.4.1. Գենի կարգավորման մոդելներ

Գենը կարգավորող ցանցի (GRN) մոդելը ենթադրում է գոյություն Լ փոխադարձ կարգավորող գեները և սահմանում նախնական պայմանները այդ գեների ակտիվացման/արտահայտման համար

Գծապատկեր 7. GP- քարտեզագրման համար գենի կարգավորող մոդելի սխեմատիկ պատկերը: Գենոտիպը (կապույտ սլաքները) սահմանում է գեների կարգավորիչ գործողությունները միմյանց վրա: Ֆենոտիպը, էջ, որոշվում է ցանցի կայուն վիճակով `հավասարման մեջ (3.10) նշված թարմացման կանոնով: Theանցի սկզբնական վիճակը կարելի է համարել գենետիկ, բնապահպանական կամ կամայական ՝ կախված յուրաքանչյուր ուսումնասիրության առանձնահատկություններից: (Օնլայն տարբերակը գունավոր:)

GRN-ները օգտագործվել են որպես զարգացման մոդել՝ կենտրոնանալով այն բանի վրա, թե ինչպես են փոխվում հիմքում ընկած ցանցը, Վ, ազդում էվոլյուցիոն երևույթների վրա, ինչպիսիք են էվոլյուցիոն կարողությունը կամ կայունությունը։ Մեր ընդհանրացված էվոլյուցիոն համակարգերի տեսանկյունից, գենոտիպերը, Գ, նշեք, ցանց և ոչ միայն Լգեներ որի արտահայտությունը մոդելավորվում է: Այսպիսով G = < - 1, 0, 1> L 2 և մուտացիայի հարաբերությունը μ համապատասխանում է մատրիցայի մեջ մուտքի փոփոխությանը Վ մեկ գենի կարգավորումը մյուսի նկատմամբ: Միջավայրը, ե, որոշվում է տարբեր ուսումնասիրությունների առանձնահատկություններով, սակայն ընդհանուր մոտեցումն է թիրախային ֆենոտիպի սահմանումը, էջ*, որը գլոբալ օպտիմալ է և չափում է ֆիթնեսը որպես այս գլոբալ օպտիմալ ֆենոտիպից հեռավորության ֆունկցիա (նկ. 8): Օրինակ, Վագները [148] օգտագործել է երկու ֆենոտիպերի միջև Հեմինգի հեռավորության գաուսյան ֆիթնես ֆունկցիան:

Նկար 8. GRN մոդելի պիտանիության գործառույթը: Ֆենոտիպի միջև մետրային արժեք (այս դեպքում ՝ Հեմինգի հեռավորություն), էջ (կարմիր) և թիրախային ֆենոտիպ ե = էջ* (միջավայր, մանուշակագույն) հաշվարկվում է և այս արժեքի փոխակերպումն օգտագործվում է համապատասխանությունը որոշելու համար, զ(էջ, ե), ֆենոտիպ ունեցող անհատի էջ միջավայրում ե. (Օնլայն տարբերակը գունավոր:)

Ուսումնասիրությունները բացահայտել են, թե ինչպես են փոխվում գենային ցանցերը մուտացիաների միջոցով, որոնք կրկնօրինակում են գեները, ջնջում են գեները կամ փոխում կարգավորիչ փոխազդեցությունները [148]: Վագները [149] ցույց տվեց, որ կայունացնող սելեկցիայի ներքո զարգացող GRN- ների համար էվոլյուցիան հակված էր դեպի գենոտիպեր ՝ ունենալով մի քանի ֆենոտիպապես տարբեր մուտացիոն հարևաններ ՝ կրկին ընդգծելով, որ մուտացիայի դիմացկունությունը զարգացող հատկություն է: Չիլիբերտի et al. [150] ընդլայնել է այս աշխատանքը ՝ ներկայացնելով չեզոք տարածքների «մետա-ցանցի» երկրաչափական նկարագրություն և պարզել, որ մուտացիայի ուժգնությունն ու զարգացումը բացասաբար փոխկապակցված են գենոտիպերի համար, իսկ ֆենոտիպերի դեպքում ՝ ամրության հաստատուն չափով, համապատասխան ձևը: չեզոք տարածություն ներսում Գ կարող է մեծացնել զարգացելիությունը: Փեյն et al. [151] ուսումնասիրել է GRN-ները՝ օգտագործելով պատահական Բուլյան շղթայի մոդելը, գտնելով նաև, որ ամրությունը կարող է զարգանալ: Այս արդյունքները արտացոլում են ՌՆԹ ծալովի մոդելում առաջացած արդյունքները: Crombach & amp Hogeweg [152] մոդելավորեց GRN- ների էվոլյուցիան տատանվող միջավայրերում ՝ պարբերաբար միջավայրը փոխելով երկու նպատակային ֆենոտիպերի միջև, էջ1 եւ էջ2. Այս աշխատությունը պարզեց, որ էվոլյուցիան համընկնում է գենոտիպերի հետ `« չեզոք »երկու չեզոք տարածությունների միջև Գ երկու ֆենոտիպերին համապատասխան, արդյունք, որը մեկնաբանվեց որպես էվոլյուցիայի էվոլյուցիա: Վերջերս ուսումնասիրություններն օգտագործել են GRN մոդելը ՝ զարգացնելու էվոլյուցիայի ակնհայտ պարադոքսը բացատրելու միջոցով ՝ զուգահեռներ անցկացնելով ուսուցման տեսության հետ [153,154] ՝ ընդգծելով ուսուցման ալգորիթմի ընդհանրացման և օրգանիզմներին լավ հարմարեցված ֆենոտիպերի զարգացման ունակության համապատասխանությունը: նախկինում չտեսնված միջավայրեր.

Որպես ֆենոտիպերի ոչ գենետիկական տարասեռությունը բացատրելու հայեցակարգային գործիք ՝ Հուանգը [155] դիտարկեց GRN- ի կողմից առաջացած կայուն արտահայտչական պրոֆիլները (այսինքն ՝ ֆենոտիպերը) որպես գրավիչ բարձրչափ տարածության մեջ [156,157]: Այս մոդելում գենի արտահայտման պրոֆիլներին տրվում է «ներուժ», որը համապատասխանում է արտահայտության պրոֆիլի կայունությանը ստոխաստիկ մոլեկուլային փոխազդեցություններին: Այս հանձնարարությունը ստեղծում է էպիգենետիկ լանդշաֆտ (Waddington [143] իմաստով, որը ծագում է ոչ թե առանձին գեներից, այլ շատերի փոխազդեցությունից): Այս լանդշաֆտում ներուժի տեղական նվազագույնը համապատասխանում է արտահայտման կայուն պրոֆիլներին (կամ համարժեք ֆենոտիպերին), և ավելի բարձր պոտենցիալ ունեցող գենային արտահայտման պրոֆիլները կշարժվեն ներքև՝ կարգավորող հետադարձ կապի մեխանիզմների միջոցով, մինչև գտնվի արտահայտման կայուն պրոֆիլը: Հուանգը պնդում է, որ ոչ գենետիկական տարասեռությունը կարելի է բացատրել բազմաթիվ մատչելի կայուն արտահայտչական պրոֆիլների առկայությամբ, և որ ֆենոտիպային փոխարկումը պայմանավորված է կայուն վիճակների միջև ցատկեր առաջացնող ստոխաստիկ տատանումներով: Այս տատանումները կարող են լինել կամ ներբջջային, օրինակ ՝ մոլեկուլների ներքին ջերմային տատանումների պատճառով, կամ արտաբջջային և շրջակա միջավայրի վրա հիմնված: Այսպիսով, Հուանգի ֆենոտիպիկ տարասեռության մոդելը կարող է հաշվի առնել ինչպես խաղադրույքների հեջավորման, այնպես էլ ֆենոտիպային պլաստիկությունը, սակայն այս երկու երևույթների միջև տարբերություն չի դրվում: Այս գրավիչ պետությունների մոդելի փորձարարական ապացույցները հայտնաբերվել են ժամանակավորապես մոնիտորինգի ենթարկելով ավելի քան 2700 գենի արտահայտման միաժամանակ խանգարումից հետո նեյտրոֆիլների տարբերակման ժամանակ [158]:

3.4.2. Ֆենոտիպիկ պլաստիկություն և նյարդային ցանցի մոդել

Gerlee & Anderson [159] ներկայացրեցին այլընտրանքային ցանցային մոդել GP-քարտեզագրման համար՝ ուսումնասիրելու ֆենոտիպային պլաստիկության և տարածական սահմանափակումների ազդեցությունը աճող ուռուցքներում [160,161]: Այս մոդելում գենոտիպերը վերցվում են քարտեզագրող նեյրոնային ցանցի ներքին լարերը սահմանելու համար r իրական արժեք ունեցող բնապահպանական մուտքեր (E = R r) դեպի ս ֆենոտիպային հատկություններ (P = [0, 1] ներ): Այս մոդելի սկզբնական ձևակերպումն էր առաջխաղացում նեյրոնային ցանց, որտեղ հանգույցները կազմակերպվում են շերտերի մեջ, և ներքին լարերը որոշվում են g ∈ G-ով միայն թույլ են տալիս հանգույցին ազդել հաջորդ շերտի վրա (կապույտ սլաքներ, նկար 9ա) Ֆենոտիպը որոշվում է ՝ մուտքային հանգույցները հավասարեցնելով շրջակա միջավայրի որոշ վիճակի և ներքին հանգույցները գնահատելով ըստ շերտերի

Նկար 9. Նյարդային ցանցի մոդելը և ֆենոտիպային պլաստիկությունը: (ա) NN մոդելի (feed-forward) սխեման: Միջավայրեր, ե = (ե1, ե2, ե3), ձևավորում են մուտքագրումը (մանուշակագույն), գենոտիպը որոշում է NN- ի (կապույտ) ներքին կշիռները, իսկ ֆենոտիպը (կարմիր) հաշվարկվում է NN- ի գնահատմամբ: (բ) միջավայրը քարտեզագրող ռեակցիայի նորմայի ավանդական (գծային) ներկայացումը, ե, ֆենոտիպին էջ. Գենետիկական տատանումները հանգեցնում են այս հարաբերությունների փոփոխության: (գ) Ավելի մեծ ծավալային և ոչ գծային ռեակցիայի նորմա, ռեակցիայի նորմայի այս ավելի բարդ ձևերը կարող են ներկայացվել NN մոդելով: (Օնլայն տարբերակը գունավոր:)

Gerlee & amp Anderson [159] այս մոդելը ներդրեց հիբրիդային բջջային ավտոմատում [162] ՝ քաղցկեղում գլիկոլիտիկ կամ թթու դիմացկուն ֆենոտիպերի էվոլյուցիան ցուցադրելու համար ՝ ի պատասխան թթվի, գլյուկոզայի և թթվածնի տարբեր կոնցենտրացիաների, ինչպես նաև տարածական սահմանափակումների: Hանր միջավայրը, օրինակ ՝ խիտ միջբջջային մատրիցան (ECM) կամ թթվածնի ցածր կոնցենտրացիաները դրդեցին գլիկոլիտիկ ֆենոտիպի էվոլյուցիայի: Այս ուսումնասիրությունը նաև ցույց տվեց, որ ցանցը կարող է առաջացնել տարբեր ուռուցքային մորֆոլոգիաներ, օրինակ՝ «մատով» ձևաբանություն՝ զարգացած ցածր թթվածնի միջավայրում և ավելի կոմպակտ մորֆոլոգիա՝ խիտ ECM-ով միջավայրերում: Gerlee & Anderson [163] ուսումնասիրել են այս երևույթը ավելի ընդհանուր շրջանակներում՝ սննդանյութերի ցրումը կարգավորող պարամետրերի և աճող գաղութի մորֆոլոգիայի միջև մոտավոր հարաբերություններ պարզելու համար: Այս ուսումնասիրությունները հստակ ցույց են տալիս, որ GP-ի քարտեզագրման ազդեցությունը դուրս է գալիս բջջային ֆենոտիպից և ձևավորում է բնակչության ընդհանուր վարքագիծը: Սա մետա-Ֆենոտիպային վարքագիծը կարող է շատ ավելի բարդ լինել, քան պարզ մորֆոլոգիան և կարող է, օրինակ, ներառել զարգացման գործընթացները կամ ինքնակազմակերպվող վարքագիծը: Այս տեսանկյունից է, որ GP- քարտեզագրման կենսական դերը ժամանակակից էվոլյուցիոն սինթեզը զարգացման կենսաբանության հետ համադրելու մեջ առավել հստակ է [30]: Հետագայում Գերլի և Անդերսոնը [161] դիտարկել է, թե ինչպես է փոխվել բնակչության գենետիկական և ֆենոտիպային տարասեռությունը էվոլյուցիայի ընթացքում՝ հաստատելով ՌՆԹ-ի երկրորդական կառուցվածքի մոդելից ստացված արդյունքները, որոնք ենթադրում են GP-ի քարտեզագրման բարձր աստիճանի այլասերվածություն:

Վերջերս, նեյրոնային ցանցի մոդելի ընդլայնումը ներառելու համար կրկնվող ցանցերն օգտագործվել են տեսական բուժման ռազմավարությունների արդյունավետությունը համեմատելու համար, որոնք ուղղված են առանձին սպիտակուցներին, ամբողջական ուղիներին կամ օրգանական ֆենոտիպին [164]: Այս մոդելում գենոտիպերն անսահմանափակ են ՝ կապված մի հանգույցի մյուսի վրա ունեցած ազդեցության հետ: GP- քարտեզագրումը, R GP- ն, այնուհետև որոշվում է լուծված դինամիկ համակարգի լուծմամբ

Ներկայումս նյարդային ցանցի մոդելի ուսումնասիրությունները սահմանափակվում են քաղցկեղի առաջընթացի կամ գաղութների աճի մոդելավորումներով: Նյարդային ցանցի մոդելի և նախորդ կենսաբանական մոդելավորման միջև կարևոր զուգահեռը պարզ է դառնում, երբ GP- քարտեզագրումը դիտարկվում է մեր ընդհանուր տեսանկյունից: 1985թ.-ին Via & Lande-ը [167] ներկայացրեց հայեցակարգը ռեակցիայի նորմ— գենոտիպից կախված քարտեզագրում մեկ բնապահպանական պարամետրից մինչև ֆենոտիպային արժեք՝ որպես ֆենոտիպային պլաստիկության պարզ մոդել (նկ. 9բ) Գերլիի աշխատանքը et al. [159] այս հայեցակարգի բնական ընդլայնումն է դեպի ավելի մեծ չափերի ֆունկցիաներ, որոնք կարող են մոտավորել ցանկացած կենսաբանական ռեակցիայի նորմեր (նկ. 9):գ), քանի որ կրկնվող նյարդային ցանցերը կարող են մոտավորապես մոտեցնել մուտքի սահմանափակ տարածության ցանկացած գործառույթ: Ավելին, քանի որ նյարդային ցանցերը կարող են վերապատրաստվել առանց հիմքում ընկած մեխանիզմի իմացության և տվյալների սահմանափակ հավաքածուներից, ապա նյարդային ցանցի մոդելը ներուժ ունի կանխատեսել ոչ գենետիկական հարմարվողականություն նախկինում չտեսնված միջավայրերին ՝ պայմանով, որ կարող է ստացվել բավականաչափ մեծ տվյալների հավաքածու:

3.4.3. Ստոխաստիկ ցանցի մոդելներ և ներբջջային դինամիկա

Մշակվել են մի շարք մոդելներ, որոնք հստակորեն կոդավորում են ստոխաստիկությունը GP քարտեզագրման մեջ: Շառլեբուա et al. [168] ներկայացրեց ֆենոտիպերի փոխարկման մոդելը, որը ստացվում էր գենային բարձրից ցածր գենի արտահայտման ստոխաստիկ թուլացումից և ուսումնասիրեց կապը թուլացման ժամանակի և մինչև անհետացումը առաջացող դիմադրողական մուտացիաների հավանականության միջև: Լրացուցիչ ուսումնասիրության մեջ, Charlebois et al. [169] ներկայացրեց փոխանցման ենթագրերի կարգավորիչ ցանցի մոդելը `ցույց տալու համար, որ ցանցի հատուկ ճարտարապետությունը կարող է երկարացնել դեղամիջոցների նկատմամբ անզգայուն բջիջների ֆենոտիպի պահպանման ժամանակը, և, հետևաբար, դիմադրողական մուտացիաների առաջացման ժամանակամիջոցը:

Մեր նախորդ աշխատանքում մենք ներկայացրինք GP- քարտեզագրման մոդել, որտեղ ֆենոտիպը ստոխաստիկորեն որոշվում է գենոտիպից կախված ներբջջային մոլեկուլների փոխազդեցությամբ [170] (նկար 10): Այս մոդելում գենոտիպերը ներկայացված են երկու մոլեկուլների նախնական առատությամբ, x եւ յ (այսինքն. Գ = <0 , …, էառավելագույնը> 2), վճռականորեն արտադրված ծննդյան պահին: Մուտացիաները գործում են այս սկզբնական արժեքները փոխելու համար: Մենք դիտարկեցինք երկու հնարավոր ֆենոտիպ ՝ P = , որոնք բխում են մոլեկուլների վրա բիստալիկ քիմիական ռեակցիայի ցանցի (CRN) ստոխաստիկ մոդելավորումից x եւ յ. Որտեղ մոդելավորումն ավարտվում է բոլորից բաղկացած կայուն վիճակում x (կամ բոլորը յ) մոլեկուլներ, ֆենոտիպը ընդունվել է որպես Ա (կամ Բհամապատասխանաբար): Այս պատահական սիմուլյացիան ձևավորում է GP- քարտեզագրում, R GP: Մենք ուսումնասիրեցինք խաղադրույքների հեջավորման ակնհայտ պարադոքսը. Մենք պարզեցինք, որ GP- քարտեզագրման կառուցվածքն ինքնին կարող է դանդաղեցնել էվոլյուցիայի տեմպը ՝ պահպանելով ֆենոտիպային տարասեռությունը ՝ որպես գոյատևման մեխանիզմ հազվագյուտ աղետալի բնապահպանական փոփոխությունների դեպքում, ինչպիսին է դեղերի բուժումը: Այս արդյունքը ցույց է տալիս, որ GP- քարտեզագրման ըմբռնումը կարևոր է ոչ միայն կանխատեսելու, թե ինչպես կզարգանա բնակչությունը, այլև կանխատեսելու այս էվոլյուցիոն գործընթացի ժամկետները:

Գծապատկեր 10. GP- քարտեզագրման CRN մոդելը: (ա) Սխեմատիկ CRN մոդելի համար: Գենոտիպերը կոդավորում են արտահայտված մոլեկուլների սկզբնական արժեքները, x եւ յ. GP քարտեզագրումը կոդավորված է որպես բիստալիստական ​​քիմիական ռեակցիայի ցանց, որը ստոխաստիկորեն մոդելավորված է ֆենոտիպը որոշելու համար, Ա կամ Բ. (բ) CRN մոդելի մուտացիաները ներբջջային մոլեկուլների սկզբնական առատության փոփոխություններ են։ (գ) Շրջակա միջավայրը ներկայացված է որպես երկուական փոփոխական, որը կարող է, օրինակ, ցույց տալ դեղի առկայությունը կամ բացակայությունը: Ֆենոտիպի և միջավայրի յուրաքանչյուր համադրության համար ընտրվում է պիտանիության արժեքը: (Օնլայն տարբերակը գունավոր:)

4. Գենոտիպ-ֆենոտիպ-քարտեզագրման մոդելների ապագան

GP- քարտեզագրման մոդելների այս հետազոտությունը ընդգծել է մի շարք կարևոր էվոլյուցիոն երևույթներ, որոնցից շատերը պահպանվում են մոդելների միջև: Այս տարբեր մոդելները դիտարկելով ընդհանուր էվոլյուցիոն շրջանակի հովանու ներքո՝ մենք կարողացանք բացահայտել մի շարք նմանություններ մոդելների միջև, որոնք բաց կթողնեին՝ դիտարկելով այս մոդելները ժամանակավոր հիմք. Ամփոփելու համար մենք ներկայացնում ենք տեսական մոդելներից բխող GP- քարտեզագրման հիմնական հատկությունների ամփոփում (աղյուսակ 1) և ընդգծում ենք GP- քարտեզագրման այն ասպեկտները, որոնք անտեսվել են մոդելավորման նախորդ ուսումնասիրություններում: Վերջապես, մենք տալիս ենք էվոլյուցիոն հարցերի մասնակի ակնարկ, որոնք կարող են հիմք հանդիսանալ ապագա տեսական ուսումնասիրությունների համար:

Աղյուսակ 1. Գենոտիպ -ֆենոտիպ քարտեզագրման վերացական մոդելների ամփոփում: Այս հոդվածում քննարկված մոդելներից յուրաքանչյուրի համար ցուցադրվում են էվոլյուցիոն համակարգի հիմնական բաղադրիչները.

4.1. Գենոտիպի-ֆենոտիպ-քարտեզագրման հատկությունները

4.1.1. Չեզոքություն և այլասերվածություն

GP- քարտեզագրման մոդելների հիմնական պահպանվող հատկությունը գեների և ֆենոտիպերի փոխհարաբերությունների բարձր աստիճանի այլասերվածությունն է: Շատ գենոտիպեր քարտեզագրվելու են մեկ ֆենոտիպի՝ առաջացնելով գենոտիպային տարածության մեծ չեզոք ենթատարածություններ, ինչի մասին վկայում են ՌՆԹ-ի կառուցվածքը և ցանցային մոդելները: Դեղորայքակայունության զարգացման տեսանկյունից այս չեզոքությունը ունի կարևոր հետևանքներ: Չեզոքությունը կարող է առաջացնել էվոլյուցիայի երկու փուլ, երբ ֆիզիկական պատրաստվածությունը նախ արագորեն աճում է նախքան կետադրված հավասարակշռության օրինակին հետևելը և կարող է բացատրել հիվանդության առաջընթացի բազմաթիվ ասպեկտներ [138]: Էվոլյուցիայի վաղ փուլերի հետ կապված ֆիզիկական պատրաստվածության արագ աճը կարող է բացատրել, թե ինչու է բուժումից էվոլյուցիոն փախուստն այդքան տարածված, մինչդեռ կետադրված հավասարակշռության վերջին փուլերը կարող են բացատրել, թե ինչու երկար տարիներ կայուն տեսք ունեցող հիվանդությունները կարող են հանկարծակի վատթարանալ. ՄԻԱՎ վարակներ: Հասկանալով չեզոք մուտացիաների, կապված գենետիկական տարասեռության և նախկինում գոյություն ունեցող կամ ներուժի միջև փոխհարաբերությունները դե նորո Դեղերի դիմադրության էվոլյուցիան առանձնահատուկ նշանակություն ունի քաղցկեղի առաջընթացը հասկանալու համար և մնում է հետազոտության ակտիվ ոլորտ [171,172]: Մեր հարցումից պարզ է դառնում, որ GP-ի քարտեզագրման վրա կենտրոնացումը կարող է արժեքավոր լինել ներուռուցքային տարասեռության ազդեցության մասին մեր ըմբռնման և արդյունավետ ախտորոշիչ և թերապևտիկ մեթոդների մշակման համար:

4.1.2. Զարգացողություն և ամրություն

GP- քարտեզագրումների տեսական մոդելավորման հիմնական ներդրումն է ամրության և զարգացման միջև ակնհայտ պարադոքսի լուծումը: Չեզոք մուտացիաները կարող են առաջացնել գենետիկորեն տարասեռ, բայց ֆենոտիպորեն միատարր պոպուլյացիաներ, որոնցում համատեղ ուժգնանում են թե՛ ամրությունը, թե՛ զարգացումը: Այս երևույթը հստակորեն ապացուցվեց կառուցվածքի կանխատեսման մոդելների հաշվարկային ուսումնասիրություններով և հաստատվեց ցանցային մոդելներում: Ահներտը [173] մանրամասնորեն ներկայացնում է այս կայունության և զարգացման արդյունքների մանրամասն ուսումնասիրություն այս և այլ GP- քարտեզագրման մոդելների համար:

Կայունությունը և զարգացողությունը կարևոր դեր են խաղում քաղցկեղի էվոլյուցիայի մեջ: Իրոք, մուտացիային անբավարար կայունությունն է, որը խթանում է օնկոգենեզը, հաճախ երկու կամ ավելի մուտացիոն հարվածների միջոցով: Ավելին, ուռուցքների աճին զուգահեռ կուտակվում են մուտացիաներ ՝ չեզոք և ֆունկցիոնալ, որոնք քաղցկեղի բջիջների բնակչությանը դարձնում են տարասեռ և առաջնային զարգացում ունենալու դիմադրությունը թերապիայի սկսվելուց հետո: GP-ի քարտեզագրման ավելի պարզ մոդելներից ստացված ինտուիցիան կարող է օգնել հասկանալու այս գործընթացը և կարող է ապահովել ռազմավարության փոփոխության ապացույցներ: Օրինակ, ՌՆԹ մոդելը ենթադրում է, որ որոշ ֆենոտիպեր մատչելի են համեմատաբար քիչ մուտացիաների միջոցով ՝ անկախ սկզբնական գենոտիպից: Եթե ​​դա վերաբերում է դեղակայուն ֆենոտիպերին, ապա դիմադրությունը կարող է գրեթե անխուսափելի լինել, և նախընտրելի է այնպիսի թերապևտիկ ռազմավարություն, ինչպիսին է հարմարվողական թերապիան [8], որը կենտրոնանում է դիմադրության կառավարման վրա: Որպես այլընտրանք, քանի որ կայունությունը կամ զարգացողությունն իրենք են զարգանում, մենք կարող ենք ի վիճակի լինել փոխել հիվանդության զարգացման աստիճանը՝ նախ փորձելով ուղղորդել էվոլյուցիան դեղերի հաջորդականության միջոցով:

4.1.3. Էպիստազ, մոդուլյարություն և պլեյոտրոպիա

Էմպիրիկ ֆիթնես լանդշաֆտների ուսումնասիրությունները ընդգծել են էպիստազիայի տարածվածությունը, և մաթեմատիկական փաստարկները ցույց են տալիս, որ փոխադարձ նշանների էպիստազը կարող է առաջացնել կոպիտ ֆիթնես լանդշաֆտներ ՝ սահմանափակելով էվոլյուցիոն հետագծերի թիվը և էվոլյուցիան դարձնելով պոտենցիալ կանխատեսելի: Այս արդյունքները դրդում են էվոլյուցիոն ուղղորդման հայեցակարգը [14,174], որտեղ դեղերի հաջորդականությունները նախատեսված են հիվանդության էվոլյուցիան դեպի ավելի հեշտ բուժելի ֆենոտիպ տանելու համար՝ միաժամանակ խուսափելով բարձր դիմացկուն շտամների առաջացումից: Սովորաբար նկատվում է նաև ավելի բարձր կարգի էպիստազիա, որտեղ տվյալ մուտացիայի ֆիթնես ներդրումը կախված է մեկից ավելի այլ տեղամասերում գտնվող ալելներից, թեև դրա հետևանքները, հատկապես էվոլյուցիայի կանխատեսելիության հետ կապված, դեռ պետք է ամբողջությամբ լինեն: որոշված ​​[87,175]: Քաղցկեղի դեղամիջոցների հայտնաբերման դեպքում օնկոգենի հետ փոխադարձ նշանի էպիստազիա ցուցադրող գեների նույնականացումը ծառայում է որպես սինթետիկ մահացության միջոցով պոտենցիալ թիրախների բացահայտման միջոց: Մասնավորապես, նման գենի գործողության արգելակումը կարող է նմանակել մուտացիա, որն արդեն մուտացիայի ենթարկված օնկոգենի հետ զուգակցված մահացու է այնտեղ, որտեղ ոչ միայն մուտացիան է: Այս մոտեցման երկարաձգումը `ավելի բարձր կարգի էպիստազիայի համար, կարող է օգնել բացահայտել արդյունավետ համակցված թերապիաները, եթե հնարավոր չէ նույնականացնել բավարար զույգ գենետիկական փոխազդեցություն:

Մոդելային GP քարտեզագրումները նաև պատկերացում են տալիս, թե ինչպես է զարգանում մոդուլյարությունը և պլեյոտրոպիան: Ֆիշերի երկրաչափական մոդելը հուշում է, որ բարձր պլեյոտրոպ գեների մուտացիաները ավելի քիչ հավանական են օգուտ տալու, և, հետևաբար, էվոլյուցիան ավելի դանդաղ կընթանա, երբ օրգանական ֆենոտիպը ավելի քիչ մոդուլային է [74]: Այս երևույթը կոչվում է «բարդության արժեք», և կան մի քանի էմպիրիկ ապացույցներ, որոնք հաստատում են այս վարկածը [176]: Այնուամենայնիվ, այս երևույթի ապագա ուսումնասիրությունները կպահանջեն օրգանիզմի ֆենոտիպերի և դրանց կախվածության գենետիկայից շատ ավելի խորը պատկերացում: Թեև մոլեկուլային ռեդուկտիվիզմը գենետիկական (և պրոտեոմիկ, նյութափոխանակություն և այլն) բազմաթիվ տվյալներ է առաջացրել, բջջային ֆենոտիպերի բնույթը, համեմատաբար, վատ է հասկացվում: Սա խնդիր է ներկայացնում էվոլյուցիայի բոլոր ուսումնասիրությունների, ինչպես նաև քաղցկեղի և այլ հիվանդությունների դեպքում էվոլյուցիոն կանխատեսումներ անելու համար, քանի որ ֆենոտիպերը ֆիթնեսի վերջնական որոշիչներն են: Վերջերս Արիասը et al. [177] ներկայացրեց toyLIFE մոդելային համակարգը, որը ներառում է գեների արտահայտման և սպիտակուցների միջև փոխազդեցությունների կարգավորող քիմիայի պարզեցված մոդել: Այս մոդելում GP-ի քարտեզագրումը բազմամակարդակ է՝ ֆենոտիպերով, որոնք առաջանում են տառադարձման, սպիտակուցների ծալման և սպիտակուց-սպիտակուց փոխազդեցության գործընթացից: Այս մոդելում ուսումնասիրվել են ամրությունն ու զարգացումը [178], և այն գրավում է GP- քարտեզագրման այլ մոդելներում առաջացած շատ հատկություններ: Մենք ակնկալում ենք, որ toyLIFE- ը կարող է օգտակար գործիք լինել ուսումնասիրության համար, եթե առկա են GP- քարտեզագրման մեկ փուլից հավաքված տվյալների սահմանափակումներ `կանխատեսելով հոսանքի ստորին հոսքի ֆենոտիպերը, որտեղ առկա է պլեյոտրոպիա:

4.1.4. Խաղադրույքների հեջավորում

GP- քարտեզագրման բազմաթիվ մոդելների հիմքում ընկած հիմնական ենթադրությունն այն է, որ ֆենոտիպերը գենոտիպերից բխում են դետերմինիստական ​​եղանակով:Այս դետերմինիստական ​​ենթադրության գրավիչն այն է, որ մենք կարող ենք անտեսել ֆենոտիպերը և բնութագրել հիվանդությունները զուտ ավելի հեշտությամբ քանակականացված գենետիկ կամ մոլեկուլային մակարդակում: Այնուամենայնիվ, կան հստակ ապացույցներ, որ գեները ֆենոտիպի միակ որոշիչը չեն և որ «գեները որպես սխեմաների» մոդելը թերի է [30]: Բակտերիալ կայունացուցիչները [22] և քաղցկեղի նրանց վերջերս հայտնաբերված անալոգը [179,180] ենթադրում են, որ օրգանական ֆենոտիպի որոշ ասպեկտներ կարող են ստոխաստիկորեն որոշվել: Ապացուցված է, որ այս երևույթը, որը հայտնի է որպես խաղադրույքների հեջավորում, ունի կարևոր հետևանքներ հիվանդության առաջընթացի և դեղերի դիմադրության զարգացման վրա: Նոր մոդելներ, որոնք անմիջականորեն հաշվի են առնում GP քարտեզագրման ստոխաստիկությունը, և որոնցում այս ստախաստիկության մեծությունը ենթարկվում է էվոլյուցիայի, անհրաժեշտ են, եթե ցանկանում ենք հասկանալ խաղադրույքների հեջավորման էվոլյուցիան: Ավելին, խաղադրույքների հեջավորման միջոցով թմրամիջոցների դիմադրողականությամբ հիվանդությունները կառավարելու համար մենք պետք է փորձեր նախագծենք `խաղադրույքների հեջավորման ավելի լավ բացահայտման և մոդելավորման GP քարտեզագրումների մոդելավորման ուսումնասիրությունները, հավանաբար, օգտակար գործիք կլինեն: Խաղադրույքների հեջավորման մեր նախորդ աշխատանքը, որը հիմնված է բջջային ներբջջային փոխազդեցության ստոխաստիկ ցանցերի վրա, ներկայացնում է այս նպատակին հասնելու քայլ [170]:

4.1.5. Ֆենոտիպային պլաստիկություն

Ֆենոտիպիկ տարբերությունները գենետիկորեն նույնական անհատների միջև կարող են պայմանավորված լինել նաև շրջակա միջավայրի ազդեցությամբ ՝ որոշակի տեսակների սահմաններում շրջակա միջավայրի փոփոխությանը կայուն ուժ տալով: Այս ֆենոտիպիկ պլաստիկությունը դիտվել է որպես դեղամիջոցների դիմադրողականության խթան և՛ քաղցկեղային, և՛ բակտերիալ վարակների դեպքում, օրինակ ՝ արտահոսքի պոմպերի զարգացման միջոցով `ի պատասխան դեղամիջոցներով բուժվող միջավայրերի [25]: Մենք գտնում ենք, որ պլաստիկությունը վատ է ներկայացված GP- քարտեզագրման մոդելներում, և որ միջավայրը հաճախ չափազանց պարզեցված է: Օրինակ, միջավայրը հաճախ ընդունվում է որպես մեկ թիրախային «օպտիմալ» ֆենոտիպ և պիտանիություն ՝ որպես այս ֆենոտիպից տարբերության որոշ չափանիշ: Այս մոտեցումը ակնհայտորեն թերի է: Նախ, մենք գիտենք, որ ցանկացած «խնդրի» մեկ օպտիմալ լուծում հազվադեպ է լինում: Օրինակները ներառում են ավելի վաղ քննարկված Spemann կազմակերպիչը [145,146], կամ աչքերի կամ թևերի կոնվերգենտ էվոլյուցիան [181]: Երկրորդ, նույնիսկ այն դեպքում, երբ գոյություն ունի մեկ գլոբալ օպտիմալ ֆենոտիպ, երաշխիք չկա, որ էվոլյուցիոն հետագծերը դեպի այս ֆենոտիպը չեն թակարդվի ոչ օպտիմալ լուծումների վրա՝ ֆիթնեսի կոպիտ լանդշաֆտների պատճառով: Վերջապես, մենք նշում ենք, որ շրջակա միջավայրի այս սահմանումը թերի է, քանի որ այն ոչ մի դեր չի խաղում ֆենոտիպերի որոշման գործում, և, հետևաբար, ֆենոտիպային պլաստիկությունը (և զարգացումը) անտեսվում է: Այս խնդիրները մասամբ արտացոլված են քաղցկեղը հասկանալու մեր փորձարարական մոտեցման մեջ: Ուռուցքները լայնորեն դասակարգվում են ՝ կապված իրենց գենոտիպի հետ, չնայած հաջորդականությունը և ֆենոտիպը իմունահիստոքիմիայի միջոցով, սակայն ուռուցքի միկրոմիջավայրի քանակական որոշումը դեռ մնում է դժվար:

Gerlee & Anderson-ի [159] նեյրոնային ցանցի մոդելը մասամբ հաղթահարում է այս խնդիրը՝ դիտարկելով ցրվող գործոնների բարդ միջավայրը, որոնք բացահայտորեն ազդում են աճող պինդ ուռուցքի բջիջների ֆենոտիպերի վրա: Այս գործոնները տարածականորեն տարասեռ են և, կուտակումների հետևանքով պայմանավորված աճի հետ կապված սահմանափակումների հետ մեկտեղ, նաև պատասխանատու են բնական ընտրություն մղելու և առանձին բջիջների պիտանիությունը որոշելու համար: Այս ավելի իրատեսական բնապահպանական մոդելավորման թերությունն այն է, որ ֆիթնեսը ինքնին չի կարող հստակորեն սահմանվել, այլ ավելի շուտ առաջացել է ամբողջ համակարգի մոդելավորումից: Այս բարդությունը սահմանափակում է դեղերի համակցությունների մեծ քանակի կամ ժամկետների ռազմավարությունների վերլուծությունը, որոնք անհրաժեշտ են փուլում հարմարվողական թերապիաներ նախագծելու համար: ես պարադիգմ [182]: Ֆենոտիպիկ պլաստիկության մոդելավորման ապագան կայանալու է ֆենոտիպի վրա բարդ շրջակա միջավայրի ազդեցության հավասարակշռման մեջ `պիտանիության և էվոլյուցիայի ենթադրելի մոդելներով: Այս խնդրին ներկա մոտեցումներից մեկը բջջային բջիջների ավտոմատ մեթոդների վերլուծության վիճակագրական մեթոդների մշակումն է [183]:

5. Եզրակացություն

Մենք ներկայացրել ենք ընդհանրացված էվոլյուցիոն շրջանակ, որն ապահովում է ոսպնյակ, որի միջոցով կարելի է համեմատել GP-քարտեզագրման մոդելները, որոնք բխում են հաշվողական կենսաբանության տարբեր ենթաոլորտներից: Այս ընդհանուր շրջանակի ներքո դիտարկելով մոդելները ՝ մենք պարզեցինք, որ մոդելների միջև պահպանվում են մի շարք էվոլյուցիոն կանխատեսումներ, ինչը վստահություն է տալիս նրանց իսկական կենսաբանության կիրառելիությանը: Ավելին, մեր հարցումը ընդգծում է GP-ի քարտեզագրման ասպեկտները, որոնք բացակայում են կամ քիչ ներկայացված են տեսական ուսումնասիրություններում: Մասնավորապես, GP քարտեզագրման ոչ ֆունկցիոնալ ասպեկտները, որոնցում մեկ գենոտիպը կարող է առաջացնել մի շարք ֆենոտիպեր կամ ստոխաստիկորեն (խաղադրույքների վրա հեջավորում), կամ շրջակա միջավայրի մոդուլյացիայի (պլաստիկության) միջոցով, ներկայումս չնայած դրանց դիտարկված դերին դեղերի դիմադրողականության էվոլյուցիայի երեւույթները: Ֆենոտիպիկ պլաստիկություն ցուցադրող մոդելների կարիքը Պիգլիուչիի կողմից [30] ընդգծվել է որպես անհրաժեշտ քայլ `զարգացման կենսաբանությունը ժամանակակից էվոլյուցիոն սինթեզի հետ համադրելու և ռեդուկտիվիստական« գեների `որպես գծագրերի» տեսանկյունից հեռանալու ուղղությամբ: Այդ նպատակով, առաջին կարևոր քայլը կլինի ներկայացնել ինչպես ֆենոտիպի, այնպես էլ միջավայրի մոդելներ, որոնք գրավում են բավարար կենսաբանական բարդություն, մինչդեռ մնում են հաշվողականորեն վարելի:

Ի վերջո, մենք նշում ենք, որ տեսական մոդելավորման մեր հետազոտությունը հստակ ցույց է տալիս GP- քարտեզագրման մաթեմատիկական մոդելների ուժը առերևույթ պարադոքսալ էվոլյուցիոն երևույթների պարզաբանման գործում: Օրինակ ՝ կայունության/զարգացման հնարավորության փոխանակումը, մոդուլյարության էվոլյուցիան կամ խաղադրույքների հեջավորման պահպանումը որպես գոյատևման մեխանիզմ ֆիքսված միջավայրերում, որտեղ այն վնասակար է [170]: Ապագայում մոդելավորումը կշարունակի լուսաբանել էվոլյուցիայի ոչ ինտուիտիվ հատկությունները, մասնավորապես էվոլյուցիոն բժշկության առաջացող ոլորտում: Եթե ​​մենք պետք է կարողանանք կանխատեսել էվոլյուցիան, ինչպես պետք է մշակենք քաղցկեղի և մանրէաբանական վարակների արդյունավետ բուժում, ապա էվոլյուցիայի ոչ ինտուիտիվ հատկությունների բնութագրումը առանցքային կլինի փորձարարական կամ կլինիկական դիտարկումների մեկնաբանման համար:


-ի գերակշռող ընթացիկ օրվա իմաստը գենոտիպ ամբողջի որոշ համապատասխան մասն է գենոմ, ԴՆԹ -ն օրգանիզմին փոխանցել են նրա ծնողները: Այն ֆենոտիպ օրգանիզմի ֆիզիկական և վարքային բնութագրերն են, օրինակ՝ չափն ու ձևը, նյութափոխանակության գործունեությունը և շարժման ձևերը։ Տարբերությունը հատկապես կարևոր է էվոլյուցիոն տեսության մեջ, որտեղ օրգանիզմների գոյատևումը և զուգավորումը կախված է նրանց հատկություններից, բայց դա այն ԴՆԹ -ն է, որը չի ազդում կյանքի հատկությունների զարգացման վրա, որը փոխանցվում է հաջորդ սերնդին:

  1. Սա չէր տերմինների իմաստը կամ տարբերություն դնելու պատճառը, երբ ծագել էր Յոհանսենից (1911):
  2. Հենց որ վերը նշված այսօրվա իմաստներն ընդունվեն, փիլիսոփայական քննարկումն ավելի շատ տեղափոխվում է գենոտիպ->ֆենոտիպ փոխհարաբերության վրա՝ ինչպես են գենոտիպերը և այլ գործոնները առաջացնում ֆենոտիպեր: Այս կենտրոնացումը կամ ելակետը ակնհայտ է գրառման նախորդ տարբերակի շատ բաժիններում և այն հրապարակումների մեծ մասում, որոնց խմբագիրներն առաջարկել են անդրադառնալ վերանայման ժամանակ:
  3. Նույնիսկ երբ վերը նշված այսօրվա իմաստներն ընդունվում են, տերմինների այլ իմաստները պահպանվում են: Ընթերցողներին օգնելու համար ավելի լավ է ընդունել, այլ ոչ թե սահմանումային թելադրանքով բացառել մյուս իմաստներն ու հարակից շփոթությունները տարբեր տեսակի իմաստների համակեցությունից:
  4. Տերմինների էվոլյուցիայի դիտումը դրանց ծագումից ի վեր պատմական հետազոտության հարց է, որը դուրս է այս գրառման շրջանակներից: Այնուամենայնիվ, թվում էր, որ այն օգտակար և խթանող միջոց է `լուծելու գենոտիպ-ֆենոտիպի փիլիսոփաների նշանակությունը տարբերակումը պետք էր ա) նշել այն հատուկ պայմանները, որոնցում ի սկզբանե ձևակերպվել էին տերմիններն ու դրանց տարբերությունը նյութական պրակտիկաների վերահսկողություն կենսաբանական նյութերի և պայմանների նկատմամբ, որոնք առաջացել են ժամանակակից փորձարարական կենսաբանության և գյուղատնտեսության բուծման մեջ. գիտական ​​վերլուծությունը:
  5. Վերահսկողությանն ու վերաինտեգրմանը ուշադրություն դարձնելը կարող է դիտվել որպես աբստրակցիային ուշադրություն, սակայն վերացականության վերաբերյալ գրականությունը գենոտիպ-ֆենոտիպ տարբերակման այս գրառման համար օգտակար շրջանակ չի տրամադրել:

(Տես նախորդ գրառումները գենոտիպ-ֆենոտիպ տարբերակման մասին մուտքի վերանայման էվոլյուցիայի վերաբերյալ):

Յոհանսեն, Վ. (1911). “ Ժառանգականության գենոտիպային հայեցակարգը.” Ամերիկացի բնագետ 45: 129-159.


Պլեոտրոպիայի խնդիրը

Օրգանիզմը տարրական միավորների վերածելը, ինչպիսին են անատոմիական կառուցվածքները, կարևոր դեր է խաղացել կենսաբանության բազմաթիվ բնագավառներում, ինչպիսիք են ֆիզիոլոգիան, պալեոնտոլոգիան և էվոլյուցիան: Այնուամենայնիվ, խնդիրն այն է, որ նույնականացնենք կերպարների տարրալուծումը, որն առավել համարժեք է հետաքրքրության հարցին: Տարբեր անհատների կամ տեսակների օրգանների միջև փոխհարաբերությունների հետ կապված հարցերի համար (օրինակ՝ հոմոլոգիան), կարող է տեղին լինել ավանդական տարրալուծումը պահել անատոմիական կառուցվածքների (Վագներ, 2014): Ռիչարդ Լևոնտինը և G nter Wagner- ը կերպարներ են սահմանել որպես օրգանիզմի տարրեր, որոնք պատասխանում են հարմարվողական մարտահրավերներին և ներկայացնում են էվոլյուցիոն փոփոխությունների գրեթե անկախ միավորներ (Lewontin, 1978 Wagner, 2000): Նրանց սահմանումը վերաբերում է միայնակ օրգանիզմներում նկատվող բացարձակ հատկություններին (օրինակ ՝ թևի ձևին կամ անհատի թվանշանների թվին) և, հետևաբար, հեռու է դիֆերենցիալ տեսակետից: Այստեղ, ավելի լավ հասկանալու համար էվոլյուցիան և կենդանի աշխարհի ֆենոտիպային բազմազանությունը, մենք առաջարկում ենք օրգանիզմի դիտելի հատկանիշները տարրալուծել բազմաթիվ տարրական GP տատանումների, որոնք կուտակվել են բազմաթիվ սերունդների ընթացքում՝ սկսած սկզբնական վիճակից: Մենք պնդում ենք, որ այս տեսանկյունից կերպարները ոչ թե կոնկրետ առարկաներ են (օրինակ ՝ մաշկը), այլ վերացական սուբյեկտներ, որոնք որոշվում են դրա գոյությամբ տարբերություններ երկու հնարավոր դիտարկելի վիճակների միջև (օրինակ ՝ մաշկի գույնը): Որպես անալոգիա, կարելի է պատկերացնել որոշակի ձևի լավ մաշված կաշվե կոշիկ արտադրելու երկու եղանակ: Կարելի է կամ տարբեր ատոմներ հավաքել միևնույն կազմակերպության մեջ, կամ կարելի է խանութից գնել կոշիկ, այնուհետև այն ենթարկել մի շարք մեխանիկական ուժերի: Մենք բնականաբար հակված ենք համեմատել օրգանիզմները մեքենաների հետ և մտածել այն կտորների մասին, որոնք պետք է հավաքվեն ֆունկցիոնալ ամբողջություն կազմելու համար: Այնուամենայնիվ, դիզայների կամ ստեղծողի մոլեգնած փոխաբերությունն անբավարար է ներկայիս օրգանիզմների ծագումը հասկանալու համար (Coen, 2012): Տվյալ օրգանիզմի ֆենոտիպային առանձնահատկությունները հասկանալու համար ավելի արդյունավետ է այն տարրալուծել այն վերացական փոփոխությունների, որոնք հաջորդաբար տեղի են ունեցել էվոլյուցիոն ժամանակաշրջանում, և ոչ թե զարգացման ընթացքում: Սկզբնական վիճակն ուսումնասիրվող օրգանիզմի հիպոթետիկ նախնին է։

Նկատվում է, որ որոշակի մուտացիաներ (որակվում են որպես պլեոտրոպ) ազդում են միանգամից մի քանի օրգանների վրա, իսկ մյուսները փոխում են միայն մեկը միաժամանակ (Paaby and Rockman, 2013 Zhang and Wagner, 2013): Պլեոտրոպային մուտացիաների դեպքում մենք գտնում ենք, որ բժիշկների փոխհարաբերությունները պետք է ներառեն գենետիկական տարբերության հետ կապված բոլոր ֆենոտիպիկ փոփոխությունները (տարբեր օրգաններում, տարբեր փուլերում և այլն): Օրինակ, EDAR ընկալիչի V370A մուտացիան կապված է ոչ միայն մազերի հաստության, այլ նաև քրտինքի գեղձի և կաթնագեղձի խտության փոփոխության հետ ասիական պոպուլյացիաներում (Kamberov et al., 2013): Բժիշկ-բժշկի փոխհարաբերությունները նման դեպքերում մեկից բազմաբնույթ են: Մաշկը և աչքը որպես մարդու մարմնի անկախ անատոմիական մոդուլներ դիտարկելը կարող է տեղին թվալ շատ էվոլյուցիոն փոփոխությունների համար, բայց դա որոշ չափով անբավարար է այն դեպքերում, երբ այս երկու օրգանները միանգամից նոր պիգմենտացիոն հատկանիշ են զարգացրել՝ մեկ մուտացիայի միջոցով։ SLC45A2 գեն (Liu et al., 2013): GP-ի փոխհարաբերությունների տեսանկյունից պատճառաբանելը հանգում է տարրական անատոմիական կառուցվածքների համապատասխան տարրալուծման որոնման խնդրին: Գ-ի տարրական հարաբերություններն ինքնին հանդես են գալիս որպես համարժեք կիսանկախ մոդուլներ, որոնց համադրությունը կարող է հաշվի առնել օրգանիզմի նկատելի հատկությունները:


Նյութեր եւ մեթոդներ

Եզրակացնելով ամինաթթուների փոփոխությունների ֆենոտիպային ազդեցությունը սպիտակուցների էվոլյուցիայում

Մեր գաղափարն է `հարմարեցնել Cavalli-Sforza- ի և Էդվարդսի [44] նվազագույն քառակուսիների օպտիմալացման տեխնիկան (44) ֆիլոգենետիկ եզրակացության համար` սպիտակուցների էվոլյուցիայի մեջ ամինաթթուների փոփոխությունների ֆենոտիպիկ ազդեցության բացահայտման խնդրին: Կավալի-Սֆորցայի և Էդվարդսի սկզբնական մեթոդը [44] նույնացնում է ճյուղերի կշիռները, որոնք ներկայացնում են գենետիկական հեռավորությունները՝ համաձայն ծառերի տոպոլոգիայի նվազագույն քառակուսիների չափանիշի: Այս տեխնիկան կիրառեցինք «հակածին ծառեր» եզրակացության համար ՝ ներկայացնելով մարդկային գրիպի A վիրուսի (H3N2) հիմնական մակերեսային սպիտակուցի հակածին էվոլյուցիան 35 տարվա ընթացքում: Մեր հարմարվողականության մեջ ճյուղերի երկարությունները ներկայացնում են մարդու գրիպի A վիրուսների HI անալիզի տվյալներից և հակագենային HA1 տիրույթի առավելագույն հավանականության ծառից ստացված հակագենային հեռավորություններ: Ծառի ճյուղերի հետ կապված ամինաթթուների փոփոխությունների վերակառուցումը թույլ է տալիս եզրակացնել ճյուղի հետ կապված ամինաթթուների փոփոխությունների հակագենային ազդեցությունը: Եթե ​​բավարար տվյալներ կան առանձին ճյուղերի առանձին փոփոխությունները լուծելու համար, մեր մեթոդը վերադարձնում է առանձին փոխանակումների հակագենային ազդեցության գնահատականը:


Մարդու հիվանդության համար գենետիկական փոխազդեցության ցանցերի հետևանքները. Հանգույցներ, բուֆերներ և մարդկային հիվանդությունների նոր հարացույցներ

Որո՞նք են օրգանիզմի գենետիկական փոխազդեցության մոդելների հետևանքները մարդու գենետիկական հիվանդությունների վրա: Ամենաանմիջական դիտարկումն այն է, որ գենետիկական փոխազդեցության ցանցերը շատ խիտ են. կան շատ ավելի շատ եղանակներ ֆենոտիպ արտադրելու երկու գեների մուտացիաները համատեղելու միջոցով, քան մեկ գենի մուտացիայի միջոցով (Tong et al., 2004): Սա ենթադրում է, որ ժառանգական հիվանդությունների մեծ մասը նույնպես կարող է առաջանալ հիմնականում բազմաթիվ գեների մուտացիաների փոխազդեցությունից, այլ ոչ թե առանձին գեների մուտացիաներից (Badano and Katsanis, 2002): Իրոք, գեների միջև սինթետիկ փոխազդեցությունների տարածվածությունը կարող է բացատրել առավել տարածված ժառանգական հիվանդությունների պատճառահետևանքային մուտացիաների բացահայտման հաջողության հարաբերական բացակայությունը. ազդեցություն միայն հիվանդության վրա: Սա բավականին հոռետեսական պատկեր է ստեղծում գենետիկորեն մասնատելու և բարդ գենետիկական հիվանդությունների բուժման գործնականության վերաբերյալ:

Այնուամենայնիվ, օրգանիզմների մոդելային գենետիկական փոխազդեցության ցանցերի կառուցվածքը դրական ազդեցություն ունի նաև մարդու հիվանդությունների գենետիկայի վրա. ցանցերում բարձր կապված «հանգուցային» գեների առկայությունը ցույց է տալիս, որ մարդկանց մոտ կլինեն գենետիկ մուտացիաների ընդհանուր փոփոխիչներ: Օրինակ, մեջ C. էլեգանս գենետիկական փոխազդեցության ցանցը մենք հայտնաբերեցինք գեների դաս, որոնք գենետիկորեն փոխազդում են բազմաթիվ բազմազան գեների հետ: Այս «հանգուցային» գեներից յուրաքանչյուրի ապաակտիվացումը կարող է ուժեղացնել ֆունկցիայի կորստի ֆենոտիպը, որը առաջանում է տարբեր մոլեկուլային ֆունկցիաներով բազմաթիվ տարբեր գեների մուտացիաների հետևանքով (նկ. 3): Իրոք, հանգույցի գենի կորուստը կարող է ուժեղացնել բազմաթիվ տարբեր ֆենոտիպեր ՝ կախված մյուս գենից, որը համակցված մուտացիայի է ենթարկվում: Այս կերպ նրանք կարող են ընկալվել որպես «պաշտպանող օրգանիզմ մուտացիաների ֆենոտիպիկ հետևանքներից»: Հատկանշական է, որ մեր հայտնաբերած ամենից շատ կապված հանգույց գեները գործում են քրոմատին-մոդիֆիկացնող համալիրներում (Lehner et al., 2006b):


Լույս է թափվում առեղծվածային գենոտիպ-ֆենոտիպ ասոցիացիաների վրա

Նոր ուսումնասիրությունը, որը վերլուծում է անհատի գենետիկայի (գենոտիպի) և գենետիկայի և շրջակա միջավայրի (ֆենոտիպի) փոխազդեցության հետևանքով առաջացած դիտելի բնութագրերի միջև կապը, նոր գիտելիքներ է տալիս մարդու բարդ հատկությունների և հիվանդությունների ըմբռնմանը:

«Այլընտրանքային պոլիադենիլացման քանակական հատկանիշի տեղամասերի (3&primeaQTLs) ատլասը վերնագրված ուսումնասիրությունը, որը նպաստում է բարդ հատկությունների և հիվանդությունների ժառանգականությանը», վերջերս հրապարակվել է. Բնության գենետիկա: Կալիֆոռնիայի համալսարանի ղեկավարությամբ ՝ Իրվայնի կենսաինֆորմատիկայի պրոֆեսոր Վեյ Լի, բ.գ.թ. ինչը կարող է վերագրվել շրջակա միջավայրի ազդեցություններին:

«Մեր հետազոտությունը հատկապես կարևոր է, քանի որ այն առաջարկում է մեկնաբանություններ, որոնք բացատրում են, թե ինչպես են բնական տատանումները կարող ձևավորել մարդու ֆենոտիպային բազմազանությունը և հյուսվածքներին բնորոշ հիվանդությունները»,-ասաց Լին: «Մեր ամենահետաքրքիր բացահայտումն այն էր, որ մարդկային գեների որոշ իրադարձություններ կարող են բացատրել ժառանգականության հատկանիշի զգալի մասը»:

Հայտնի էր, որ 3'-UTR այլընտրանքային պոլիադենիլացումը (APA) տեղի է ունենում մարդու գեների մոտավորապես 70 տոկոսում և էականորեն ազդում է բջջային գործընթացների վրա, ինչպիսիք են բազմացումը, տարբերակումը և ուռուցքի առաջացումը: Մինչ այժմ, APA- ի իրադարձությունների և հիվանդությունների ռիսկի և մարդկային բարդ հատկությունների հետ կապը լավ չէր ընկալվում:

Գենոմի ասոցիացիայի ուսումնասիրությունները հայտնաբերել են հազարավոր ոչ ծածկագրային տարբերակներ, որոնք կապված են մարդու հատկությունների և հիվանդությունների հետ: Այնուամենայնիվ, այս տարբերակների ֆունկցիոնալ մեկնաբանությունը մեծ մարտահրավեր է: Այս հետազոտության ընթացքում հետազոտողները կառուցեցին մարդու 3&prime UTR այլընտրանքային պոլիադենիլացման (APA) քանակական հատկանիշի տեղակայման բազմահյուսվածքային ատլաս (3&primeaQTL), որը պարունակում է մոտավորապես 0.4 միլիոն ընդհանուր գենետիկական տարբերակներ՝ կապված թիրախ գեների APA-ի հետ, որոնք հայտնաբերված են 467 անհատներից մեկուսացված 46 հյուսվածքներում։ (Գենոտիպ-հյուսվածքների արտահայտման նախագիծ):

«Մեր բացահայտումներից մենք կարող ենք ցույց տալ, որ մարդու ֆենոտիպային տատանումների հետ կապված հատուկ մոլեկուլային առանձնահատկությունները էապես նպաստում են մարդու բարդ հատկությունների և հիվանդությունների հիմքում ընկած մոլեկուլային մեխանիզմներին», - բացատրեց Լին:

Հետազոտական ​​խումբը շարունակում է ուսումնասիրել այս մոլեկուլային մեխանիզմները ՝ շաքարախտի, շագանակագեղձի քաղցկեղի, Ալցհեյմերի հիվանդության և կողային ամիոտրոֆիկ սկլերոզի համար 3 ​​և PrimeaQTL նոր գեները փորձարկելու համար:

Ուսումնասիրությանը մասամբ աջակցել են Տեխասի քաղցկեղի կանխարգելման հետազոտական ​​ինստիտուտը և Առողջապահության ազգային ինստիտուտը:


Դիտեք տեսանյութը: Էվոլյուցիայի սինթետիկ տեսություն: Մուտացիաների դերը էվոլյուցիայում (Հունվարի 2023).