Տեղեկատվություն

Արդյո՞ք RuBisCo-ն և հեմոգլոբինը նմանություն ունեն:

Արդյո՞ք RuBisCo-ն և հեմոգլոբինը նմանություն ունեն:


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

RuBisCo-ում և հեմոգլոբինում երկուսն էլ կարող են կապվել CO-ի հետ2 ինչպես նաև Օ2. Արդյո՞ք այս սպիտակուցները կառուցվածքային նմանություն ունեն:


Փորձեք կարդալ այս սպիտակուցների մասին: Բացի վիքիպեդիայից, կարող եք ստուգել pfam-ը, որը սպիտակուցները դասակարգում է ընտանիքների: Globins-ը և RuBisCO-ն շատ տարբեր սպիտակուցային ընտանիքներ են: Թերևս միակ նմանությունն այն է, որ երկուսն էլ կազմված են ամինաթթուներից։


RuBisCO-ի կինետիկայի էվոլյուցիոն միտումները և դրանց համատեղ էվոլյուցիան CO-ի հետ2 կենտրոնացման մեխանիզմներ

RuBisCO-ով կատալիզացված CO2 ֆիքսացիան կենսոլորտում օրգանական ածխածնի հիմնական աղբյուրն է: Այս ֆերմենտը առկա է կյանքի բոլոր տիրույթներում տարբեր ձևերով (III, II և I), և դրա ծագումը հասնում է մինչև 3500 Mya, երբ մթնոլորտը անթթվածին էր: Այնուամենայնիվ, RuBisCO ակտիվ կայքը նաև կատալիզացնում է ռիբուլոզա 1,5-բիսֆոսֆատի թթվածնացումը, հետևաբար, թթվածնային ֆոտոսինթեզի զարգացումը և հետագա թթվածնով հարուստ մթնոլորտը նպաստում են CO-ի տեսքին:2 կենտրոնացման մեխանիզմներ (CCM) և/կամ ավելի շատ CO-ի էվոլյուցիան2- հատուկ RuBisCO ֆերմենտ: Գոյություն ունեցող օրգանիզմների RuBisCO կինետիկ հատկությունների լայն փոփոխականությունը բացահայտում է գերակշռող CO-ին հարմարվելու պատմություն22 կոնցենտրացիաները և ջերմային միջավայրը էվոլյուցիայի ընթացքում: Կինետիկ պարամետրերի զգալի տարբերությունները հայտնաբերվել են RuBisCO-ի տարբեր ձևերի միջև, սակայն տարբերությունները կապված են նաև յուրաքանչյուր ձևի մեջ CCM-ների առկայության և տեսակի հետ, ինչը վկայում է RuBisCO-ի և CCM-ի համընթաց էվոլյուցիայի մասին: RuBisCO-ի կինետիկ հատկությունների միջև փոխզիջումները տարբերվում են RuBisCO ձևերի և նաև նույն ձևի ֆիլոգենետիկ խմբերի միջև: Այս արդյունքները ցույց են տալիս, որ էվոլյուցիայի ընթացքում RuBisCO-ի յուրաքանչյուր տեսակի վրա գործել են տարբեր կենսաքիմիական և կառուցվածքային սահմանափակումներ՝ հավանաբար արտացոլելով շրջակա միջավայրի տարբեր ընտրողական ճնշումները: Նմանապես, ֆերմենտի ածխածնի իզոտոպային մասնատման տատանումները մատնանշում են CO-ի հետ նրա հարաբերությունների զգալի տարբերությունները:2 առանձնահատկություններ RuBisCO-ի տարբեր ձևերի միջև: RuBisCO-ի կատալիտիկ հատկությունների բնական փոփոխականության և RuBisCO-ի կարբոքսիլացման և թթվածնացման ռեակցիաների քիմիական մեխանիզմի ավելի խորը իմացությունը բարձրացնում է RuBisCO-ի էվոլյուցիայում չբացահայտված լանդշաֆտներ գտնելու հնարավորությունը:


CAM ֆոտոսինթեզ

Քսերոֆիտները, ինչպիսիք են կակտուսները և սուկուլենտների մեծ մասը, նույնպես օգտագործում են
ֆոսֆոենոլպիրուվատ (PEP) կարբոքսիլազա՝ ածխածնի երկօքսիդը գրավելու համար մի գործընթացում, որը կոչվում է crassulacean թթու նյութափոխանակություն (CAM): Ի տարբերություն Ք4 նյութափոխանակությունը, որը ֆիզիկապես առանձնացնում է CO2 ֆիքսացիա PEP-ին Calvin ցիկլից, CAM ժամանակավորապես առանձնացնում է այս երկու գործընթացները:

CAM բույսերը ունեն տարբեր տերևների անատոմիա C-ից3 բույսերը և շտկել CO2 գիշերը, երբ նրանց ստոմատները բաց են: CAM բույսերը պահպանում են CO2 հիմնականում խնձորաթթվի տեսքով՝ ֆոսֆոենոլպիրվատի կարբոքսիլացման միջոցով օքսալացետատ, որն այնուհետև վերածվում է մալատի: Օրվա ընթացքում մալատի դեկարբոքսիլացումն ազատում է CO2 տերևների ներսում՝ այդպիսով թույլ տալով ածխածնի ֆիքսացիա RuBisCO-ի 3-ֆոսֆոգլիկերատին: Բույսերի 16 հազար տեսակներ օգտագործում են CAM:

Նկար (PageIndex<1>): Ագավայի խաչմերուկ, CAM բույսCAM (crassulacean acid metabolism) բույսի, մասնավորապես ագավայի տերևի խաչմերուկ: Ցուցադրված են անոթային կապոցներ: Նկարչություն՝ հիմնված մանրադիտակային պատկերների վրա՝ Քեմբրիջի համալսարանի բույսերի գիտությունների բաժնի կողմից:


«Նոր» ողնաշարավորների գլոբինների ընտանիքը

Բացի Ngb-ից, հայտնաբերվել են այլ «նոր» ողնաշարավորների գլոբիններ, որոնք տարբերվում են արտահայտման ձևերով և էվոլյուցիոն պատմության մեջ (նկ. 1). GbE (Kugelstadt et al., 2004)], globin X [GbX (Roesner et al., 2005)] և globin Y [GbY (Fuchs et al., 2006)]: Cygb-ը բնակվում է ֆիբրոբլաստների նման բջիջներում և նեյրոնների առանձին պոպուլյացիաներում: Cygb-ը կապված է Մբի հետ, որից այն շեղվել է ողնաշարավորների էվոլյուցիայի սկզբում (Burmester et al., 2002) (նկ. 1): Քիչ հավանական է, որ Cygb-ը գործում է O-ում2 մատակարարում է շնչառական շղթային, բայց այն կարող է ներգրավված լինել ռեակտիվ թթվածնի կամ ազոտի տեսակների (ROS/RNS) դետոքսիկացման մեջ կամ որոշակի ֆերմենտային ռեակցիաներին թթվածնի մատակարարման մեջ (Hankeln et al., 2005): Թեև Ngb-ն և Cygb-ը ենթադրաբար առկա են բոլոր ողնաշարավորների մոտ, գլոբինի երեք այլ տեսակներ հանդիպում են միայն որոշ տաքսոններում: GbX-ը թույլ է արտահայտված երկկենցաղներում և ձկներում, և դրա գործառույթը դեռ հայտնի չէ (Fuchs et al., 2006 Roesner et al., 2005): Թռչունների աչքի մեջ հայտնաբերվել է գլոբինի մեկ այլ տեսակ (GbE) (Kugelstadt et al., 2004): GbY-ն մինչ այժմ հայտնաբերվել է միայն Հայաստանում Քսենոպուս(Fuchs et al., 2006): Երկուսն էլ GbE-ն և GbY-ն Cygb-ի կամ Mb-ի հեռավոր ազգականներն են, սակայն քիչ բան է հայտնի լիգանդի կապման բնութագրերի կամ գործառույթների մասին:

Ողնաշարավորների գլոբինների ֆիլոգենետիկ պատմություն. Պարզեցված ծառը համակցվել է տարբեր աղբյուրներից (Burmester et al., 2002 Burmester et al., 2000 Kugelstadt et al., 2004 Roesner et al., 2005): Հստակ շնչառական ֆունկցիա ունեցող գլոբինները (այսինքն՝ Mb և Hb) ստվերված են մոխրագույնով: Նշենք, որ Agnatha-ից և Gnathostomata-ից (հեմոգլոբին α և β) հեմոգլոբինները մոնոֆիլետիկ չեն:

Ողնաշարավորների գլոբինների ֆիլոգենետիկ պատմություն. Պարզեցված ծառը համակցվել է տարբեր աղբյուրներից (Burmester et al., 2002 Burmester et al., 2000 Kugelstadt et al., 2004 Roesner et al., 2005): Հստակ շնչառական ֆունկցիա ունեցող գլոբինները (այսինքն՝ Mb և Hb) ստվերված են մոխրագույնով: Նշենք, որ Agnatha-ից և Gnathostomata-ից (հեմոգլոբին α և β) հեմոգլոբինները մոնոֆիլետիկ չեն:


Covid-19. Հեմոգլոբինի պատմության ապակողմնորոշում

Վերջին օրերին ես ունեի մի շարք մարդիկ, ովքեր հարցնում էին ինձ իմ մտքերը այժմ ջնջված Medium բլոգի գրառման վերաբերյալ, որը վերնագրված էր «Covid-19-ը մեզ բոլորիս խաբեց, բայց հիմա մենք կարող էինք վերջապես գտնել դրա գաղտնիքը»: Թվում է, որ նույնիսկ ջնջվելուց հետո այս գրառումը լայն տարածում է գտել արխիվացված ձևով, հիմնականում այն ​​մարդկանց կողմից, ովքեր կարծես ամբողջությամբ ընդունում են դրա նախադրյալը: Այս նախադրյալը, շատ հակիրճ, ըստ էության այն է, որ SARS-CoV-2 վիրուսը ամբողջությամբ վնասում է հիվանդներին թթվածնի փոխադրող սպիտակուցի հեմոգլոբինի (Hb) հետ իր փոխազդեցության միջոցով: Վերնագրի Google որոնումը դեռևս կհայտնի գրառումը, եթե ցանկանաք կարդալ (կամ վերընթերցել):

Մի քիչ իմ մասին և ինչու են մարդիկ ինձ ուղարկել այս բլոգային գրառումը. 2019 թվականի դեկտեմբերին ես ավարտեցի իմ դոկտորի աստիճանը Պիտսբուրգի համալսարանում Բժշկական գիտնականների վերապատրաստման ծրագրի միջոցով (MD/PhD ծրագիր): Որպես նույն ծրագրի մաս, ես 4 տարի անցկացրեցի բիոինժեներիայի ասպիրանտուրա ավարտելով, իմ ատենախոսության ուշադրության կենտրոնում էին կաթնասունների հեմ գլոբինների մոլեկուլային կենսաբանությունը, կենսաքիմիան և ֆիզիոլոգիան: Արդյունքում, ես անցկացրեցի վերջին 7+ տարիները կլինիկական բժշկության և հեմգլոբինի հետազոտության խաչմերուկում և ինձ հարկադրված զգացի առաջարկել իմ տեսակետը այս բլոգի գրառման վերաբերյալ: Այս հոդվածը գրելիս ինձ օգնել է Դոկտ. Էնթոնի ԴեՄարտինոն, բ.գ.դ. և Մեթ Դենտը, երկուսն էլ ասպիրանտներ լաբորատորիայում, որտեղ ես ավարտեցի իմ ասպիրանտուրան, և երկուսն էլ տասն անգամ ավելի լավ քիմիկոսներ, քան երբևէ կարող էի հույս ունենալ:

Բայց վերադառնանք գրառմանը. խնդրո առարկա «Միջին» բլոգի գրառումը միաժամանակ ներկայացնում է երկու առնչվող պատմություն՝ մեկը «գիտական» (կամ գոնե ներկայացված է այդ տեսքը տալու համար) և մեկ կլինիկական: Երկուսն էլ ասվում են գերիշխող հեղինակության և վստահության տոնով, ցավոք սրտի, երկուսն էլ գրեթե ամբողջությամբ սխալ են իրենց ընդհանուր եզրակացություններում և այդ եզրակացություններին աջակցելու համար օգտագործվող կոնկրետ մանրամասներում: Ինչպես հաճախ է պատահում, այս տեսակի ապատեղեկատվությունը հերքելու համար ավելի շատ ջանք (և բառեր) է պահանջվում, քան այն քարոզելը, բայց մենք ամեն ինչ արել ենք ամեն ինչ լուծելու համար:

Ենթադրյալ «գիտական» պատմությունը

Նախքան մանրամասների մեջ մտնելը, ես ուզում եմ համառոտ մի կողմ դնել հեմոգլոբինը նկարագրելու համար: Հեմոգլոբինի մեկ սպիտակուցը բաղկացած է երկու մասից՝ հեմ (որն ինքնին կազմված է փոքր քիմիական օղակից, որը կոչվում է պորֆիրին + երկաթի ատոմ կենտրոնում), և գլոբին՝ մեծ սպիտակուց, որը պահում է հեմը։ Մեր կարմիր արյան բջիջներում հեմոգլոբինի մոլեկուլը իրականում բաղկացած է չորս հեմերից և դրանց չորս համապատասխան սպիտակուցներից (երկու ալֆա սպիտակուցներ և երկու բետա), որոնք միացված են՝ ձևավորելով տետրամեր: Այս շղթաներից յուրաքանչյուրում հեմը շրջապատված է իր համապատասխան սպիտակուցով, որը կազմում է փոքրիկ տարածություն, որը կոչվում է «հեմի գրպան» հեմի շուրջ: Այս գրպանը բավականաչափ մեծ է, որպեսզի տեղավորի թթվածինը, ածխածնի օքսիդը և այլ փոքր մոլեկուլները, որոնք կապվում են հեմ երկաթի հետ:

Բլոգի գրառման «գիտական» պատմությունը սկսվում է SARS-CoV-2 վիրուսով, որը մտնում է կարմիր արյան բջիջներ (կարմիր արյան բջիջներ): Էրիտրոցներ մտնելուց հետո գրառման մեջ նշվում է, որ վիրուսը արագորեն հեռացնում է երկաթը RBC հեմոգլոբինի մոլեկուլներից, ինչը հանգեցնում է 1) ֆունկցիոնալ հեմոգլոբինի սպառման (վիրուսը կապված է իր պորֆիրին օղակին) և 2) արյան մեջ թունավոր երկաթի կուտակմանը: Covid-19-ի բոլոր կլինիկական դրսևորումները հետագայում վերագրվում են այս գործընթացին, չնայած այն հանգամանքին, որ փաստացիորեն ոչ մի ապացույց չկա, որը կաջակցի րիտրոցներ վիրուսի մուտքի նման մեխանիզմին և հեմոգլոբինի հետ փոխազդեցությանը: Տագնապալի է, որ բլոգի գրառումը հիմնված է մի շարք ենթադրությունների վրա, որոնք քիչ կամ բացակայում են ներկայիս գիտական ​​գրականության շրջանակներում:

Նախ, անհասկանալի է, որ վիրուսն ընդհանրապես մտնում է կարմիր արյան բջիջներ: Վերանայելով ներկայումս հրատարակված գրականությունը՝ ես չեմ կարողանում որևէ ապացույց գտնել SARS-CoV-2-ի նշանակալի մուտքի կարմիր արյան բջիջների մեջ: Թեև հնարավոր է, որ վիրուսի և կարմիր արյան բջիջների միջև փոխազդեցությունը կարող է անտեսվել (հետազոտությունների մեծամասնությունը հասկանալի է, որ կենտրոնացած է թոքերի հիվանդության վրա), ներկայումս չկա որևէ ապացույց, որը ենթադրում է, որ արյան կարմիր բջիջները հանդիսանում են վիրուսի տեղայնացման կամ վերարտադրության նշանակալի վայր: Եթե ​​վարկածն այն է, որ այս վիրուսի թունավոր ազդեցության մեծ մասը առաջանում է Hb-ի հետ փոխազդեցությունից, ապա վիրուսի մուտքը կարմիր արյան բջիջներ փաստաթղթավորելը կլինի առաջին կարևոր քայլը:

Ասել է թե՝ մենք որոշակի պատկերացում ունենք, թե ուր է գնում այս վիրուսը: Օրինակ, մի ուսումնասիրություն ուսումնասիրել է թոքերի հյուսվածքի նմուշները մի հիվանդի, որը մահացել է Covid-19-ից և գտել արդյունքներ, որոնք համապատասխանում են ցրված ալվեոլային վնասմանը (թոքերի փոքր օդային պարկերի վնասը, որտեղ տեղի է ունենում գազի փոխանակում) [1]: Նույն ուսումնասիրությունը ցույց է տվել, որ վիրուսն ինքնին տեղայնացվել է հիմնականում այդ նույն ալվեոլները պատող էպիթելային բջիջներում: Թեև կարմիր արյան անոթները, ըստ երևույթին, լվացվել են մինչև հյուսվածքների նմուշները հետազոտվելը (թողնելով դատարկ արյունատար անոթներ), իրենք՝ արյունատար անոթները, ինչպես նաև օդային պարկերի միջև եղած հյուսվածքը, քիչ է վիրուս ցույց տվել: Ընդհանուր առմամբ, ուսումնասիրությունը ցույց է տալիս, որ վիրուսը և դրա հետևանքով առաջացած վնասը հիմնականում հայտնաբերվում են թոքերի ալվեոլներում:

Բլոգի գրառման հեղինակը ենթադրում է, որ վիրուսը մտնում է կարմիր արյան բջիջներ, և որ վիրուսային «գլիկոպրոտեինները կապվում են հեմին, և դրանով իսկ «տարանջատվում» (ազատվում է) երկաթի հատուկ և թունավոր օքսիդատիվ իոնը»: Այս կեղծ պնդումը, որի համար բլոգի գրառման հեղինակը ոչ մի ապացույց չի ներկայացնում, կարծես թե բխում է ChemRxiv-ում թղթի վերջին նախնական տպագրության սխալ մեկնաբանությունից: Այս նախապես տպագրված ձեռագիրն առաջարկում է վիրուսի համար «հարձակվելու» (տերմին, որը նրանք երբեք չեն սահմանում) հեմոգլոբինը և ազատում է հեմը սպիտակուցից [2] հնարավոր մեխանիզմ: Թեև բլոգի գրառման հեղինակը չի մեջբերում այս աշխատանքը (կամ որևէ այլ աշխատանք, այդ դեպքում), եզրակացությունները և լեզուն բավական նման են, որ շատ հավանական է թվում, որ գիտական ​​հոդվածը ոգեշնչել է բլոգի գրառումը:

Ուշադիր ընթերցմամբ՝ ChemRxiv թերթն ինքնին լուրջ թերի է և ոչինչ չի տալիս, որը ես կամ իմ գործընկերները համարում ենք մեխանիզմի իմաստալից ապացույց, որով SARS-CoV-2-ը կարող է «գրոհել» հեմոգլոբինը: Ես նախատեսում եմ աշխատել երկրորդ նյութի վրա, որը հետագայում կքննարկի այս փաստաթղթի հետ կապված խնդիրները, բայց առայժմ ահա այս աշխատանքի ամփոփումը. հեղինակները պնդում են, որ ապացույցներ են տալիս, որ որոշ վիրուսային սպիտակուցներ կարող են կապվել մեկուսացված պորֆիրինին (առանց երկաթի և ոչ: կապված ցանկացած սպիտակուցի հետ): Նրանք նաև պնդում են, որ վիրուսը կարող է ինչ-որ կերպ ստիպել հեմին դուրս հանել սպիտակուցը, և հետագայում երկաթը հեմից, որպեսզի թույլ տա այս տեսակի կապը: Այս ամենը հիմնված է բավականին տարրական վերլուծության վրա՝ հիմնվելով բացառապես սպիտակուցների հաջորդականության նմանության և մոլեկուլային կցման կասկածելի մոդելավորման վրա: Հատկանշական է, որ աշխատանքն ամբողջությամբ կատարվել է սիլիկոյում (համակարգչային մոդելների միջոցով), որը սովորաբար նախնական զննման քայլ է, որը պետք է ստուգվի արհեստական ​​պայմաններում (փորձարարական, օրինակ, փորձանոթի կամ Պետրիի ափսեի մեջ) տվյալներ։ Հեղինակներն իրենք իրենց ռեֆերատում նշում են, որ «նրա աշխատությունը միայն ակադեմիական քննարկման համար է, ճիշտությունը պետք է հաստատվի այլ լաբորատորիաների կողմից»: Բացի այս ներածական հերքումից, հեղինակները վատ են աշխատում իրենց արդյունքները որակավորելու և իրենց աշխատանքի խիստ նախնական բնույթն ընդգծելու հարցում: Հեշտ է տեսնել, թե ինչպես առանց գիտական ​​թերահավատության առողջ չափաբաժնի ընթերցողը կարող է գերմեկնաբանել արդյունքները՝ հաշվի առնելով ձեռագրում օգտագործված ուժեղ լեզուն:

Այնուամենայնիվ, Medium բլոգի գրառումը կարծես թե ընդունում է այս կասկածելի աշխատանքը որպես ծանր ճշմարտություն և շարունակում է եզրակացությունը երկարացնել մի քանի քայլ առաջ՝ պնդելով, որ վիրուսը կմտնի հենց հեմ գրպանը և կփոխարինի անձեռնմխելի հեմ երկաթը, մինչդեռ պորֆիրինը մնում է կապված։ սպիտակուցը. Պորֆիրինին ընդհանրապես կապող վիրուսի վերաբերյալ կասկածելի ապացույցներից դուրս, այստեղ խնդիրն այն է, որ հեմը/պորֆիրինը դեռ գտնվում է հեմ գրպանում, մի տարածություն, որը հազիվ բավական մեծ է երկու ատոմների մոլեկուլների համար, ինչպիսին թթվածինն է (O2): Չնայած դրան, բլոգի գրառման հեղինակը, թվում է, հավատում է, որ վիրուսը (որն ավելի մեծ է, քան ամբողջ հեմոգլոբինի սպիտակուցը) կկարողանա մտնել գրպանը, դուրս հանել երկաթը և կապել պորֆիրինը՝ միաժամանակ թողնելով պորֆիրինն ու սպիտակուցը ամբողջովին անձեռնմխելի: Բարեգործությամբ ասած, սա կլինի միանգամայն նոր և անհնար թվացող քիմիա, և բացարձակապես չկա որևէ գիտական ​​ապացույց, որը կաջակցի նման հավանականությանը: Այս անհնարին թվացող փոխազդեցությունն է, որը կազմում է բլոգի գրառման ողջ փաստարկի հիմքը, և հետևաբար, բլոգերի կողմից արված մնացած եզրակացությունները պարզապես որևէ կշիռ չունեն:

Կլինիկական պատմություն

Այստեղից, օգտագործելով այս թերի գիտական ​​պատմությունը որպես հիմք, հեղինակը ստեղծում է հիվանդության կլինիկական առաջընթացի նույնքան սխալ պատմություն: Գիտական ​​պատմվածքի ձախողումը մեծապես անվավեր է դարձնում հետագա կլինիկական պատմությունը, որը գրեթե ամբողջությամբ հիմնված է այդ թերի գիտության վրա: Այսպիսով, ամբողջ կլինիկական մոդելն առանձնացնելու փոխարեն, ես պատրաստվում եմ ընդգծել մի քանի հիմնական կետեր, որոնք ուզում եմ հատուկ հերքել: Նախ, թեև այս պատմությունը մի փոքր ավելի դժվար է հետևել, ես կփորձեմ այն ​​ամփոփել այստեղ:

Բլոգի գրառումն առաջարկում է (վերափոխելով այստեղ՝ ուղիղ մեջբերումներից դուրս). ԱԵթե ​​հիվանդի Hb-ն կորցնի երկաթը, այդ հիվանդը կհագեցվի (թթվածինը կկորցնի հեմոգլոբինից): Այս թերհագեցումը կապ չունի թոքերի դիսֆունկցիայի հետ, քանի որ «չկա «թոքաբորբ» և ARDS» և «հիվանդի թոքերը չեն «հոգնում», նրանք լավ են պոմպում: Արյան կարմիր բջիջները պարզապես չեն կարողանում [թթվածին] տանել, պատմության վերջ»։ Ազատ երկաթը գերակշռում է թոքերի պաշտպանական մեխանիզմներին այս թունավոր ազատ երկաթի դեմ, ինչը հանգեցնում է թոքերի երկկողմանի վնասվածքի, ինչը հեղինակի կողմից կարևոր է համարում, քանի որ «Թոքաբորբը հազվադեպ է դա անում [երկու թոքերին էլ վնաս է պատճառում], բայց COVID-19 -19 անում է… ԱՄԵՆ: SINGLE. ԺԱՄԱՆԱԿ»:

Կրկին, սա հավանաբար հնչում է որպես ազդեցիկ, ողջամիտ իրադարձությունների շարք աշխարհիկ մարդու համար: Իրականում դա, ըստ էության, անհեթեթություն է, որը հիմնված է ֆիզիոլոգիայի և պաթոֆիզիոլոգիայի խորը թերի ըմբռնման վրա: Որոշ հիմնական կետեր և իմ պատասխանները.

Բլոգի գրառումն ասում է.Հիվանդները չեն հագեցնում, քանի որ նրանց հեմոգլոբինը կորցնում է երկաթը

Իրականություն: Նույնիսկ եթե վիրուսը երկաթը դուրս հանի հեմոգլոբինից (ինչը գրեթե անկասկած չի անում), դա, ամենայն հավանականությամբ, չի հանգեցնի չափելի չհագեցման: Հագեցվածությունը առավել հաճախ չափվում է իմպուլսօքսիմետրիայի միջոցով (pulseox), որն օգտագործում է լույսը՝ Hb-ը թթվածնով տարբերելու Hb-ից առանց թթվածնի: Այնուամենայնիվ, Hb-ի այս երկու ձևերն էլ ունեն երկաթ, և կլինիկական զարկերակային օքսիմետրերի մեծ մասը գործում է միայն այն դեպքում, երբ այս երկու ձևերը. միայն առկա են Hb-ի այս երկու ձևերը [3]: Hb-ի նոր ձևը երկաթի փոխարեն վիրուսով կարող է լույսը կլանել այս ձևերից որևէ մեկից շատ տարբեր, և այդպիսի սպիտակուցը (եթե այն գոյություն ունենար) գրեթե անկասկած կհանգեցներ իմպուլսոքսի անհասկանալի ցուցումների, այլ ոչ թե դեհագեցման:

Նույնիսկ այս տեխնիկական ասպեկտներն անտեսելով՝ Covid-19-ով հիվանդների մոտ չափված դեհագեցման շատ ավելի հավանական բացատրությունը կլինի արյան անբավարար թթվածնացումը՝ թոքերի հիվանդության/վնասման պատճառով (որը մենք գիտենք, որ առկա է): Իրոք, մենք գիտենք, որ Covid-19 հիվանդները, ովքեր թթվածին են ստանում, վատ են արձագանքում հավելյալ թթվածինին, ինչպես հեղինակը կարծես թե ընդունում է, երբ թթվածինը առաջարկում է որպես թերապիա: Ավելի շատ թթվածնի բարելավումը արդյունավետորեն բացառում է երկաթի կորուստը որպես այս դեհագեցման պատճառ, քանի որ ավելի շատ թթվածնի ապահովումը կբարձրացնի թթվածնի կապը նորմալ Hb-ի հետ անձեռնմխելի երկաթի հետ, բայց չի կարող երկաթը վերադարձնել այն կորցրած Hb-ի մեջ:

Բլոգի գրառումն ասում է. Hb-ից երկաթի արտազատումը Covid-19-ում դիտարկված բոլոր պաթոլոգիաների աղբյուրն է, ներառյալ թոքերի երկկողմանի վնասը, որը թոքաբորբը «հազվադեպ երբևէ» է առաջացնում:

Իրականություն: Պարզապես ոչ մի ապացույց չկա, որ SARS-CoV-2 վարակը հանգեցնում է Hb-ից երկաթի լայնածավալ արտազատմանը, կամ որ այդպիսի արտազատումը բավարար կլինի մարմնի ազատ երկաթի կարգավորման բազմաթիվ մեխանիզմները ճնշելու համար: Նույնիսկ եթե այդպես լինի, այնուամենայնիվ, ես չեմ կարող ապացույցներ գտնել, որ մաքուր երկաթի գերբեռնվածությունը (այլ պաթոլոգիաների բացակայության դեպքում) հանգեցնում է թոքերի զգալի վնասման, առավել ևս՝ Covid-19-ով շատ հիվանդների մոտ նկատված երկկողմանի թոքաբորբի նման [4]: . Ի հակադրություն, թոքերի երկկողմանի վնասումն իրականում վիրուսային վարակների հետևանքով առաջացած թոքաբորբի բավականին տարածված դրսևորում է [5]:

Բլոգի գրառումն ասում է. «Չկա «թոքաբորբ» կամ ARDS: Համենայն դեպս ոչ ARDS-ը՝ մեզ ծանոթ բուժման հաստատված արձանագրություններով և ընթացակարգերով»:

Իրականություն: Երկուսն էլ ակնհայտորեն առկա են: Կլինիկական պատկերը, չնայած հեղինակի կարծիքով, ընդհանուր առմամբ համապատասխանում է վիրուսային թոքաբորբի հետ, և ARDS-ի առաջընթացը լավ փաստագրված է: Չինաստանում կատարված մեկ ուսումնասիրություն ցույց է տվել, որ հաստատված Covid-19-ով 201 հիվանդներից մոտավորապես 42%-ի մոտ ARDS-ին համահունչ կլինիկական պատկեր է ձևավորվել [6]: Այս հիվանդների շրջանում մահացության մակարդակը կազմում էր ավելի քան 52%, մինչդեռ ARDS չզարգացածների շրջանում մահեր չկան: Բլոգի գրառումը կարող է որոշ չափով ճիշտ լինել արդյունքի ARDS-ի անտիպ լինելու վերաբերյալ: Հյուսիսային Իտալիայից մի նամակ կա, որը ենթադրում է, որ Covid-19-ից առաջացող ARDS-ը կարող է չպահանջել կամ նույնիսկ կարող է վնասվել բարձր ճնշման մեխանիկական օդափոխությունից [7], բայց այս նույն նամակը հուշում է, որ ինտուբացիան և մեխանիկական օդափոխությունն առանց բարձր ճնշման պետք է իրականացվեն։ առաջնահերթ հիվանդների համար, ովքեր դժվարությամբ են շնչում, ոչ խուսափել ինչպես առաջարկվում է բլոգի գրառման մեջ:

Առաջարկվող բուժում

Վերջապես, և, թերևս, ամենաանհանգստացնողը, բլոգի գրառման հեղինակը, ով չունի բժշկական գիտելիքներ, առաջարկում է մի շարք բուժումներ այս հիվանդության իրենց պատկերացրած մեխանիզմի համար:

Բուժում 1. «Առավելագույն թթվածին» կամ հիպերբարիկ խցիկ 100% O2-ով բազմաթիվ ճնշման մթնոլորտում

Անհասկանալի է, թե ինչի կհասնի հեղինակի կարծիքով: Եթե ​​երկաթի կորստի միջոցով վիրուսով պայմանավորված հեմոգլոբինի դիսֆունկցիայի մոդելը ճիշտ է (դա այդպես չէ, բայց եթե դա եղել է), ազդակիր Hb-ն բացարձակապես ՉԻ ԿԱՐՈՂ թթվածին կապել: Ավելի շատ թթվածին ապահովելը օդափոխիչի կամ հիպերբարիկ խցիկի միջոցով, կախարդական ճանապարհով երկաթը նորից Hb-ի մեջ չի մտցնի: Առատաձեռն մեկնաբանության համար հեղինակը կարող է ենթադրել, որ ազատ երկաթը, ի վերջո, առաջացնում է թոքերի վնաս, որը հետագայում թույլ չի տալիս թթվածին մտնել արյան մեջ, թեև մեր ներկայիս պատկերացումն այն է, որ այդ վնասն իրականում պայմանավորված է վիրուսով և մեր իմունային պատասխանով: Անկախ թոքերի վնասման աղբյուրից, այնուամենայնիվ, ինտուբացիան և մեխանիկական օդափոխությունը մնում են հիպոքսիկ շնչառական անբավարարությամբ ծանր հիվանդ հիվանդների խնամքի ստանդարտը, ինչպես ցույց է տալիս նույնիսկ Իտալիայի ատիպիկ ARDS-ի զեկույցը [7]:

ԽՄԲԱԳՐԵԼ, 04/13/2020. Ընթերցող, դոկտոր Մերվելդտ-Գևարան, իմ ուշադրությունը հրավիրեց այն մասին, որ հիպերբարիկ թթվածնային թերապիան (HBOT) հավանաբար օգուտ կբերի Hb-ից երկաթի կորստով հիվանդներին՝ թույլ տալով, որ ավելի շատ թթվածին լուծվի անմիջապես արյան մեջ՝ առանց կապելու: դեպի հեմոգլոբին: Նա բացարձակապես ճիշտ է այս հարցում, և ես ուզում եմ շնորհակալություն հայտնել նրան ինձ ուղղելու համար: Թեև չկա որևէ համոզիչ պատճառ՝ կասկածելու երկաթի նման կորուստին, HBOT-ը լավ փաստագրված է արյան մեջ թափանցող թթվածնի քանակի ավելացման համար, և այդպիսով կարող է բուժական ներուժ ունենալ այս հիվանդների համար, նույնիսկ եթե նրանց Hb-ը մնում է լիովին նորմալ: Ես դիմել եմ մի քանի ավելի որակյալ գործընկերների՝ նրանց կարծիքների համար այս մասին, և կթարմացնեմ, եթե պատասխան լսեմ:

Բուժում 2. Արյան փոխներարկում «նորմալ հեմոգլոբինով»

Բլոգի գրառումը ճիշտ է, որ դոնորային կարմիր արյան բջիջների (կամ ամբողջական արյան) փոխներարկումը ժամանակավորապես կբարձրացնի արյան թթվածին կրող կարողությունը: Այնուամենայնիվ, բլոգի գրառման անհիմն պնդումներից դուրս, ես չեմ կարող գտնել որևէ դեպքի մասին հաղորդում կամ որևէ այլ տվյալ, որը ենթադրում է, որ խորը անեմիան կամ թթվածնի կրող կարողության կորուստը սրում են Covid-19-ի ազդեցությունը հիվանդների մոտ, և, հետևաբար, հիմք չկա հավատալու RBC-ների փոխներարկմանը: կհանգեցնի կլինիկական բարելավմանը:

Նույնիսկ եթե հեղինակը ճիշտ էր, կարմիր արյան բջիջների փոխներարկումը, ամենայն հավանականությամբ, ավելի շատ վնաս կհասցներ, քան օգուտ նախնական կարճատև բարելավումից հետո: Օրինակ, մենք գիտենք, որ արյան պահպանման ժամանակ և փոխներարկումից հետո տեղի է ունենում հեմոլիզի որոշակի աստիճան (կարիճ արյան անոթների ոչնչացում), որն ի վերջո հանգեցնում է թունավոր կողմնակի արտադրանքների, ինչպիսիք են ազատ հեմը: Ավելին, եթե բլոգի գրառման հիմնական նախադրյալն ընդունվի, փոխներարկված էրիթրոցիտների վրա վիրուսը կհարձակվի նաև նրանց Hb-ի վրա՝ ժխտելով թթվածնի կրող կարողության ցանկացած աճ և վատթարացնելով երկաթի կուտակումը արյան մեջ: Փոխներարկումը, եթե ընդունենք հեմոգլոբինի և երկաթի մասին հեղինակի փաստարկը, նշանակում է գերաններ նետել մոլեգնող կրակի վրա՝ պնդելով, որ դու հանգցնում ես կրակը, քանի որ այդ գերանները դեռ չեն այրվել, իսկ հետո դիտել, թե ինչպես է կրակը մեծանում։ սպառում է նաև այդ գերանները:

Պարզապես պարզաբանելու համար, որոշ ապացույցներ կան վերականգնված Covid-19 հիվանդներից պլազմայի փոխներարկման օգտին, քանի որ դրանում պարունակվող հակամարմինները կարող են մեծացնել ստացողի իմունային ֆունկցիան: Այնուամենայնիվ, բլոգի գրառումը շատ անարգող է թվում այս թերապիայի նկատմամբ՝ ենթադրելով, որ դա կլինի անարդյունավետ առանց կարմիր արյան բջիջների միաժամանակյա փոխներարկման, չնայած այս պնդումը հաստատող որևէ ապացույցի բացակայությանը:

Բուժում 3. հիդրօքսիքլորոքին

Բլոգի գրառման հեղինակը նաև խորհուրդ է տալիս վաղ բուժել հիդրօքսիքլորոքինով (HCQ), որն իրենց խոսքերով «…կասկածվում է, որ կապվում է ԴՆԹ-ի հետ և խանգարում հեմոգլոբինի վրա մոգություն գործելու ունակությանը»: Նախաբան. Ես այստեղ ավելի լայն պնդում չեմ անում Covid-19-ում HCQ-ի արդյունավետության մասին, որը դեռ հետաքննության փուլում է: Բայց այս հեղինակի կոնկրետ փաստարկները HCQ-ի վերաբերյալ չեն դիմանում քննությանը:

Օրինակ, ես վստահ չեմ, թե որտեղից է հեղինակը գտել գործողության այս «կասկածելի» մեխանիզմը: HCQ-ի և քինոլինի վրա հիմնված այլ հակամալարիայի դեղամիջոցների գործողության իրական մեխանիզմը լայնորեն ուսումնասիրվել է: Հայտնի է, որ այս դեղամիջոցները կանխում են մալարիայի մակաբույծի կողմից ազատ հեմը (հեմոգլոբինի սպառման արդյունք) զավթելը սննդի վակուոլներում, որտեղ թունավոր հեմի մոլեկուլները սովորաբար վերածվում են հեմոզոինի համեմատաբար անվնաս, բյուրեղային նստվածքների [8]: Կարևոր է, որ HCQ-ն չի կանխում թունավոր երկաթի արտազատումը հեմից, ինչպես նաև դեղը չի կանխում հեմոգլոբինի հետ փոխազդեցությունը (որի սպիտակուցային բաղադրիչը դեռ օգտագործում է մակաբույծը): Փոխարենը, HCQ-ն խաթարում է իներտ հեմոզոինի բյուրեղների ձևավորումը՝ դրանով իսկ թույլ տալով թունավոր հեմի (պորֆիրին և երկաթ միասին) կուտակումը, որն առաջացնում է օքսիդատիվ վնաս, որն ի վերջո սպանում է մակաբույծին։

Բացի այդ, վիրուսը սպիտակուցային ծրար է, որը շրջապատում է կոդավորող ՌՆԹ-ի երկարությունը (դա ՌՆԹ վիրուս է) և բառացիորեն ոչ մի տեղ ԴՆԹ-ի ոչ մի կտոր չի պարունակում, ուստի ԴՆԹ-ի կապակցման մեխանիզմն այստեղ որևէ նշանակություն չի ունենա: Նույնիսկ այս վիրուսից դուրս, ես չեմ կարող գտնել որևէ բան, որը ենթադրում է, որ ԴՆԹ-ի կապը մալարիայի, աուտոիմունիտետի կամ որևէ այլ հիվանդության վիճակի վրա HCQ-ի ազդեցության կարևոր միջնորդ է: Ենթադրվում է, որ դրա առաջնային ազդեցությունը տեղի է ունենում լիզոսոմներում/սննդային վակուոլներում, որտեղ այն կանխում է թթվացումը որպես թույլ հիմք և այլ կերպ կարող է արգելակել հեմոզոինի ձևավորումը (մալարիայի դեպքում) և հակագենի ներկայացումը/իմունային ակտիվացումը (աուտոիմուն հիվանդության դեպքում) [9, 10]: Որպես վերջնական միտք, HCQ-ն թույլ հիմք լինելը նշանակում է, որ հեղինակի հայտարարությունը, որ այն «իջեցնում է pH-ը, որը կարող է խանգարել վիրուսի վերարտադրությանը», անշուշտ սխալ է, քանի որ այն հիմք է և այդպիսով կկանխի pH-ի իջեցումը (թթվայնացում): .

Վերջնական մտքեր

Վերոնշյալ քննարկումը ոչ մի դեպքում բլոգի գրառման սխալ հայտարարությունների կամ եզրակացությունների սպառիչ ցուցակ չէ: Այնուամենայնիվ, հուսով եմ, որ դա բավարար էր պարզելու համար, որ բլոգի գրառումը և նույնիսկ գիտական ​​հոդվածը, որը հավանաբար ոգեշնչել է այն, չպետք է դիտարկվի որպես SARS-CoV-2-ի վերաբերյալ որևէ իմաստալից պատկերացումների աղբյուր, թե ինչպես է այն ազդում հիվանդների վրա, կամ: ինչպես կարող է բուժվել վիրուսը: Այն, ինչ ես դեռ չգիտեմ, այն է, թե ինչու է բլոգի գրառման հեղինակը կեղծանունով ընտրել այս հիվանդության և դրա հիմքում ընկած պաթոֆիզիոլոգիայի նման ոչ ճիշտ նկարագրությունը նման վստահությամբ: Այն, որ նրանք կգնան այնքան հեռու, որ կառաջարկեն հիվանդության բուժումներ՝ չնայած որևէ բժշկական ուսուցման բացակայությանը, և գրեթե նույն պարբերությունում դատապարտում են «բազկաթոռի կեղծ բժիշկներին», ովքեր սխալ տեղեկատվություն են հրահրում, իսկապես ապշեցուցիչ է: Ցավալիորեն, անկախ նրանից, թե դա բխում է իսկական չարությունից, անհիմն ամբարտավանությունից, թե պարզապես անտեղյակությունից, մահացու համաճարակի մասին այս տեսակի ապատեղեկատվությունը կարող է իսկապես վտանգի ենթարկել կյանքը, և մեզանից նրանք, ովքեր աշխատում են այս ոլորտում, պետք է պայքարեն դրա դեմ: ինչ էլ որ կարողանանք:

Վերջապես, չնայած ես շատ քննադատաբար եմ վերաբերվել այս բլոգի գրառման հեղինակին, ես պետք է արժանին մատուցեմ նրանց մեկ շատ խորաթափանց մեկնաբանություն կատարելու համար, հենց վերջում, որը ես ուզում եմ առանձնացնել գովասանքի համար.

«Ինչ էլ որ լինի, ես չգիտեմ ամբողջ լայնությունն ու շրջանակը, քանի որ ես բժիշկ չեմ»:

Այս հարցում, համենայնդեպս, կարող ենք պայմանավորվել։

Մեջբերված հղումներ.

1. Zhang, H., et al., Հիստոպաթոլոգիական փոփոխություններ և SARS-CoV-2 իմունային ներկում COVID-19-ով հիվանդի թոքում. Ann Intern Med, 2020 թ.

2. Wenzhong, L. և L. Hualan, COVID-19. հարձակվում է հեմոգլոբինի 1-բետա շղթայի վրա և գրավում է պորֆիրինը՝ արգելակելու մարդկային հեմի նյութափոխանակությունը: ChemRxiv, 2020 թ.

3. Ջուբրան, Ա. Զարկերակային օքսիմետրիա. Crit Care, 2015 թ. 19էջ. 272։

4. Գանզ, Թ. Արդյո՞ք պաթոլոգիական երկաթի գերբեռնվածությունը խաթարում է մարդու թոքերի աշխատանքը: EBioMedicine, 2017 թ. 20էջ. 13–14։

5. Գալվան, Ջ.Մ., Օ. Ռաջաս և Ջ. Ասպա, Շնչառական բժշկության մեջ ոչ բակտերիալ վարակների ակնարկ. վիրուսային թոքաբորբ. Arch Bronconeumol, 2015 թ. 51(11): էջ. 590–7 թթ.

6. Wu, C., et al., Ռիսկի գործոններ, որոնք կապված են սուր շնչառական հյուծվածության համախտանիշի և մահվան հետ՝ 2019 թ.-ի Կորոնավիրուսային հիվանդությամբ հիվանդների թոքաբորբով Ուհանում, Չինաստան: JAMA Intern Med, 2020 թ.

7. Gattinoni, L., et al., Covid-19-ը չի հանգեցնում «տիպիկ» սուր շնչառական հյուծման համախտանիշի. Am J Respir Crit Care Med, 2020 թ.

8. Coronado, L.M., C.T. Նադովիչ և Կ. Սպադաֆորա, Մալարիայի հեմոզոին. թիրախից գործիք: Biochim Biophys Acta, 2014 թ. 1840(6): p. 2032–41 թթ.

9. Ֆոքս, Ռ.Ի., Հիդրօքսիքլորոքինի գործողության մեխանիզմը որպես հակառևմատիկ դեղամիջոց. Semin Arthritis Rheum, 1993 թ. 23(2 Suppl 1): p. 82–91 թթ.

10. Liu, J., et al., Հիդրօքսիքլորոքինը` քլորոքինի պակաս թունավոր ածանցյալը, արդյունավետ է SARS-CoV-2 վարակը in vitro արգելակելու համար: Cell Discov, 2020 թ. 6էջ. 16.


Ընդլայնված տվյալներ Նկ. 1 Նախնիների հեմոգլոբինի և պրեկուրսորների վերակառուցում:

ա, Hb-ի և հարակից գլոբինների ֆիլոգենիա: Հանգույցների օժանդակությունը ցուցադրվում է որպես հավանականության հարաբերակցության մոտավոր վիճակագրություն 59,60: Յուրաքանչյուր խմբում հաջորդականությունների թիվը նշված է փակագծերում: Այս ուսումնասիրության մեջ վերակառուցված նախնիների հաջորդականությունները ցուցադրվում են որպես գունավոր շրջանակներ: Սլաք, ճյուղերի փոխանակում, որը տարբերում է այս ֆիլոգենիան անսահմանափակ ML ֆիլոգենիայից, որը պահանջում է լրացուցիչ գեների ձեռքբերումներ և կորուստներ: Ծառը արմատավորված է նեյրոգլոբինի և գլոբին X-ի վրա, պարալոգներ, որոնք կրկնօրինակվել են նախքան դեյտերոստոմների և պրոոստոմների տարբերությունը 61: Ներդիր, զույգ-զույգ հաջորդականության նույնականացում գոյություն ունեցող (մարդ, Hsa) և վերակառուցված նախնիների գլոբիների միջև: բ, Վերակառուցված նախնիների սպիտակուցների հետին հավանականությունների (PP) մաքսիմալ a posteriori վիճակների տեղամասերի բաշխում: գ, Նախնյաց գլոբինների ջերմային կայունություն։ Կետերը, երկրորդական կառուցվածքի մասնաբաժինը, որը կորցնում է ջերմաստիճանի բարձրացման հետ մեկտեղ, Ancα/β (մանուշակագույն), Ancα + Ancβ (կապույտ) և AncMH (սև), որոնք չափվում են շրջանաձև երկխոսության սպեկտրոսկոպիայի միջոցով 222 նմ 23 °C ազդանշանի համեմատ: Տմ եւ նրա ս.ե. գնահատվել են ոչ գծային ռեգրեսիայով, ցուցադրված են լավագույնս համապատասխան կորը (գծերը): Յուրաքանչյուր կետ չորս չափումների միջինն է: դ, գլոբին Y-ի բնիկ զանգվածային սպեկտրները փղի շնաձկից (վերև, Callorhinchus milii) և աֆրիկյան ճանկերով գորտ (ներքևում, X. laevis) 30 մկմ: Ցուցադրված են հեմի հետ կապված մոնոմերի լիցքի վիճակները: Աստղանիշ, դեկոլտե արտադրանք. Սպեկտրաները հավաքվել են մեկ անգամ: ե, Վերակառուցված նախնիների գլոբինների հաջորդականությունը: Կետեր, վիճակներ, որոնք նույնական են Ancα/β դեղինին, IF2 տեղամասերը՝ նարնջագույն, IF1 տեղամասերը h, տեղամասեր 4 Å հեռու հեեմ a-ից, տեղամասեր, որոնք կապում են հեմի կոորդինացված պրոքսիմալ հիստիդինը (H95) IF2-ին: զՆախնիների սպիտակուցների և մուտանտների համար թթվածնի կապակցման վիճակագրական փորձարկում: Ան Ֆ- թեստը օգտագործվել է մոդելի համապատասխանությունը համեմատելու համար, որտեղ Հիլ գործակիցը (n) զրոյական մոդելի անվճար պարամետր է՝ առանց համագործակցության (n = 1). Հաշվարկված Պ արժեքը և ազատության աստիճանները (df): Ն, չափված կոնցենտրացիաների քանակը։ *Պ < 0.05. Տվյալները միավորվել են կրկնվող փորձերի մեջ՝ ոչ գծային ռեգրեսիայի համար:

Ընդլայնված տվյալներ Նկ. 2 Նախնյաց գլոբինային բարդույթների ստոյխիոմետրիկ բնութագրում:

ա, Ancα + Ancβ-ի հոմոլոգիական մոդելը (կաղապար 1A3N), որը ցույց է տալիս հեմը (թան գնդերը): Կապույտ մուլտֆիլմ, Ancβ ստորաբաժանումները կարմիր, Ancα. Պտուտակները և միջերեսները պիտակավորված են: Կանաչ, պրոքսիմալ հիստիդին: բ, SEC և Ancα/β (90 μM) և Ancα + Ancβ (60 μM) լույսի բազմանկյուն ցրում։ Սև, հարաբերական բեկման ինդեքս կարմիր, գնահատված մոլային զանգված: Կտրված գծեր, Ancα/β հոծ գծեր, Ancα+Ancβ։ Կտրված հորիզոնական գծեր, դիմերների և տետրամերների համար սպասվող զանգված: գ, SEC մարդկային Hb (գծիկ) և Ancα + Ancβ (պինդ) 100 μM-ում: Այս կոմպլեքսների վերին ներդիր, SDS–PAGE՝ α- և β-ենթամիավորներին համապատասխանող շերտերով: Ներքևի ներդիր, զանգվածներ, որոնք գնահատվում են Ancα + Ancβ MS-ի դենատուրացիայի միջոցով՝ համեմատած ակնկալվող զանգվածների հետ՝ հիմնված առաջնային հաջորդականության վրա: դ, Ancα/β-ի SEC մի շարք կոնցենտրացիաների մեջ: Կտրված ուղղահայաց գծեր, մարդու հեմոգլոբինի տետրամերի և միոգլոբինի մոնոմերի էլյուցիայի առավելագույն ծավալները: ե, Ancα + Ancβ nMS-ում հետերոտետրամերային գագաթնակետի տանդեմ MS (նշված է նկ. 1b-ում): Ցուցադրված են արտանետվող մոնոմերի և տրիմերների լիցքավորման շարքերը և դրանց պարունակած ենթամիավորները: Վարդագույն, Ancα կապույտ, Ancβ: զ, Ancα + Ancβ և Ancα/β nMS 4 մկՄ և 100 մկմ: Նշված են լիցքավորման շարքերը և տեղադրված ստոիքիոմետրիաները: *Անհեմեդ ապո ձև. է, մոնոմեր–դիմերային ասոցիացիա Ancα/β. Մոնոմերների և դիմերների առատությունը բնութագրվել է օգտագործելով nMS մի շարք կոնցենտրացիաների մեջ: Շրջաններ, բոլոր ենթամիավորների մասնաբաժինը, որոնք հավաքվել են դիմերների մեջ՝ որպես բոլոր վիճակներում ենթամիավորների կոնցենտրացիայի ֆունկցիա։ Դիսոցացիայի հաստատունը գնահատելու համար օգտագործվել է ոչ գծային ռեգրեսիա (գիծ)Կդ, ս.ե.-ի հետ): ժ, Ancα/β-ի SEC բարձր կոնցենտրացիաներում (մանուշակագույն և մոխրագույն գծեր): Սև կորերը համեմատության համար ցույց են տալիս մարդու Hb-ի և միոգլոբինի SEC հետքերը: ես, մարդկային Hb-ի nMS 50 մկմ: ժ, SEC of AncMH (cyan) at a high concentration. SEC traces of human Hb and myoglobin (black) are shown for reference. Dashed line, Ancα/β dimer elution peak volume (see զ). կ, Alternative estimation of affinity of dimer–tetramer association by nMS. For human Hb (green) and Ancα/β14 + Ancα (orange), the fraction of heterodimers incorporated into heterotetramers includes both haem-deficient and holo-heterodimers. For Ancα + Ancβ (red), caesium iodide adduct was included. Compare to Figs. 1d and 3d. Կդ values (with s.e.) were estimated by nonlinear regression (lines). All concentrations are expressed in terms of monomer. All nMS and SEC experiments were performed once at each concentration.

Extended Data Fig. 3 Stoichiometric analysis of Ancα, Ancβ, and AncMH.

ա, SEC of Ancα at 75 μM. b, nMS spectrum (top, at 20 μM) and SEC–MALS (bottom) of Ancβ. Blue, UV absorption red, molar mass estimated by light scattering. գ, Colorimetric haemoglobin concentration assay. Absorbance spectra before (black) and after (red) adding 150 μl Triton/NaOH reagent to 50 μl purified Ancα/β. In the presence of reagent, globins absorb at 400 nm. դ, SEC of crude cell lysate after expression of AncMH (purple) and Ancα/β (black). Dashed lines, expected elution volumes for monomer (human myoglobin) and dimer (Ancα/β). ե, Colorimetric haemoglobin concentration assay on collected SEC fractions of crude lysate containing AncMH (purple) and Ancα/β (black). զ, nMS of His-tagged AncMH at 70 μM, with monomer charge series indicated. *Cleavage product. Green, apo. Fractional occupancy of the monomeric form is shown. All experiments were performed once.

Extended Data Fig. 4 Biochemical inferences about ancestral Hbs are robust to uncertainty in sequence reconstructions.

աե, Maximum parsimony inferences of ancestral stoichiometry and interface losses or gains based on the distribution of stoichiometries among extant globins. ա, Hbs in all extant lineages of jawed vertebrates are heterotetramers, supporting the inference that AncHb was heterotetrameric. Stoichiometries from representative species’ Hbs are shown with PDB IDs. bե, Each panel shows a hypothetical set of ancestral stoichiometries, plotted on the phylogeny of extant Hb subunits and closely related globins, with the minimal number of changes required by each scenario. b, The most parsimonious reconstruction is that Ancα/β was a homodimer and AncMH was a monomer. գ, For Ancα/β to have been a tetramer, early gain and subsequent loss of IF2 in Hbα would be required. դ, For Ancα/β to have been a monomer, IF1 would have to have been independently gained in Hbα and Hbβ. ե, For AncMH to have been a dimer, IF1 would have to have been lost in lineages leading to the monomers myoglobin (Mb) and globin E (GbE) 12,13 . The dimeric globins most closely related to Hb—agnathan ‘haemoglobin’ (aHb) and cyotoglobin (Cyg)—use interfaces that are structurally distinct from those in Hb 15,16 , indicating independent acquisition. զժ, Alternative reconstructions of Ancα/β are biochemically similar to the ML reconstruction. զ, Alternative ancestral versions of Ancα/β were constructed, each containing the the ML state at every unambiguously reconstructed site and the second most likely state at all ambiguously reconstructed sites, using different thresholds of ambiguity. For each alternative reconstruction, the table shows the threshold posterior probability (PP) used to define an ambiguous site, as well as the fold-difference in total PP of the entire sequence and the number of sites that differ from the ML reconstruction. է, SEC at 75 μM of ML reconstruction of Ancα/β and AltAll reconstructions, which contain all plausible alternative states with PP above a threshold. Dashed lines show elution peak volumes for the dimeric ML α/β and monomeric human myoglobin. Constructs that elute between the expected volumes for dimer and monomer indicate dimers that partially dissociate during the run. None tetramerize all form predominantly dimers, except AltAll(PP >0.2), which is

62,000 times less probable than ML, which is mostly monomeric. UV traces were collected once for each construct. ժ, Oxygen binding curves of Ancα/β-AltAll(0.25), the dimeric AltAll with the lowest PP, with and without 2× IHP. Dissociation constant (P50, with s.e.) estimated by nonlinear regression is shown. Lack of cooperativity is indicated by the Hill coefficient (n50 =

1.0). Oxygen binding at each concentration was measured once. ես, Alternate globin phylogeny that is more parsimonious than the ML topology with respect to gene duplications and synteny but has a lower likelihood given the sequence data. A version of Ancα/β (Ancα/β-AltPhy) was reconstructed on this phylogeny. ժ, SEC of Ancα/β-AltPhy. Dashed lines show expected elution volumes for various stoichiometric forms.

Extended Data Fig. 5 HDX-MS of Ancα/β.

ագ, Deuterium uptake measurements across time for three peptides. Left vertical axis, raw deuterium incorporation right vertical axis, deuterium incorporation divided by the total number of exchangeable amide hydrogens per peptide. Uptake curves for four concentrations of mutants IF1rev and P127R are shown. Each point shows mean ± s.e. of three replicate measurements. դզ, Raw MS spectra for the peptides shown in ագ, respectively, at 0.67 μM (red, at which the protein is monomeric), and 75 μM (purple, at which it is entirely dimeric: see Extended Data Fig. 2). The traces are slightly offset to allow visualization. One replicate at each incubation time is shown. է, Amino acids 99 to 111 contact IF1 (orange) or IF2 (yellow). The homology model of one chain of Ancα/β (cartoon and sticks) was aligned to the α-subunit of human Hb (PDB 1A3N) β-subunits are shown as surfaces. ժ, Normalized deuterium uptake difference (mean ± s.e. from three replicates), defined as the uptake difference between monomer and dimer divided by the uptake of the monomer, observed for peptides containing amino acids 99–111. Grey N-terminal residues do not contribute to uptake. Amino acid sequences are aligned and labelled (orange dots, IF1 yellow dots, IF2).

Extended Data Fig. 6 Statistical analysis of HDX-MS results for peptides containing interface residues.

ա, Residues in human Hb (PDB 1A3N) that bury at least 50% of their surface area in either IF1 (orange) or IF2 (yellow) are shown as spheres. Red and pink, α-subunits blue, β-subunits. b, Homology models of Ancα/β dimer across IF1 (left) and IF2 (right). Two subunits of Ancα/β were computationally docked using HADDOCK using the α1/β1 interface (IF1, left) or α1/β2 interface (IF2, right) of human Hb (1A3N) as a template. գ, Coverage of peptides produced by trypsinization of Ancα/β, assessed by MS. Orange and yellow, sites that bury surface area at IF1 and IF2 in the modelled dimeric structures, respectively. դ, Classification of trypsin-produced peptides that contribute to IF1 or IF2. Each circle represents one peptide, plotted by average surface area per residue buried at each interface (total buried area divided by total number of residues). Dashed lines, cutoffs to classify peptides as contributing to IF1 (orange) or IF2 (yellow). ե, զ, Correlation between change in deuterium uptake and burial of surface area at IF1 or IF2. Each point is one of 47 peptides, plotted according to the normalized difference in deuterium uptake between concentrations at which monomer or dimer predominates (0.67 or 75 μM, normalized by uptake at 75 μM) and average buried surface area at IF1 or IF2. r, Pearson correlation coefficient. է, Permutation test to evaluate the difference in deuterium uptake at two time points by peptides containing IF1 versus all other peptides (orange), or IF2 versus all other peptides (yellow). To avoid non-independence, the experimental data were reduced to a set of nonoverlapping peptides by sampling without replacement. Peptides were categorized by whether they contained residues at IF1, IF2, or neither peptides that contributed to both IFs were excluded. For each interface, the mean uptake by peptides contributing to the interface was calculated, as was the mean uptake by peptides not in that category, and the difference in means was recorded. Peptide assignment to categories was then randomized, and the difference in mean uptake recorded this permutation process was repeated until all possible randomized assignment schemes for those peptides had been sampled once. Պ value, fraction of permuted assignment schemes with a difference in mean uptake between categories greater than or equal to that from the true scheme. This process was repeated for 1,000 nonoverlapping peptide sets the histogram shows the frequency of Պ values across these sets. Dashed line, Պ = 0.05.

Extended Data Fig. 7 Dissection of IF1 and IF2 by HDX-MS and mutagenesis.

ա, b, Peptides with residues contributing to IF1 (ա) or IF2 (b) that have the largest relative uptake difference upon dimerization are shown as purple tubes. Sticks, side chains predicted to contact the other subunit (orange surface, IF1 yellow surface, IF2). Side chains are coloured orange (IF1) or yellow (IF2) if they were substituted between AncMH and Ancα/β purple, unchanged in that interval green, site for targeted mutation P127 blue, Q40. Circled numbers show the rank of each peptide among all peptides for the normalized difference in deuterium uptake between monomer and dimer conditions. Homology models of the Ancα/β dimer using half-tetramers of human Hb (1A3N) are shown. Մեջ ա, the dimer is modelled using the α1/β1 subunits in b, it is modelled on the α1/β2 subunits. գ, դ, nMS of interface mutants Q40R (at IF2) and P127R (at IF1) and for mutants IF1rev and IF2rev, in which interface residues in Ancα/β were reverted to their states in AncMH. All assays at 20 μM. Stoichiometries and charge states are labelled. Unhaemed peak series due to haem ejection during nMS is labelled. Spectra were collected once.

Extended Data Fig. 8 Alternative methods to normalize deuterium uptake.

ա, Deuterium uptake difference between monomer (0.67 μM) and dimer (75 μM) at each time point was normalized by the length of each peptide. Peptides were categorized by the interface to which they contribute, as in Fig. 2c. *Interface peptide sets that show significantly increased uptake upon dilution when compared to peptides outside of that interface, as determined by a permutation test (see Extended Data Fig. 6). Each point shows the mean ± s.e. from three replicates. b, Permutation test to evaluate the difference in deuterium uptake at 60 min by peptides at each interface, when uptake difference per peptide is normalized by length (as described in Extended Data Fig. 6g). Orange, peptides with IF1-containing residues versus those with no IF1 residues. Yellow, IF2-containing peptides versus those with no IF2 residues. Dashed line, Պ = 0.05. գ, դ, Average deuterium uptake difference per residue (գ) and uptake difference normalized by dimer uptake (դ) for peptides at different time points. Orange, IF1 sites yellow, IF2 sites. Each rectangle shows the position of the peptide in the linear sequence and its uptake (mean of three replicates).

Extended Data Fig. 9 Effect of interface-disrupting mutations on Ancα/β.

ա, b, SEC of mutants at IF2 (Q40R and IF2rev, which reverts all substitutions that occurred between AncMH and Ancα/β at IF2 sites) and at IF1 (P127R and IF1rev) at 100 μM. Dashed line, elution peak volume for Ancα/β. գ, Circular dichroism spectra for P127R and Ancα/β, showing comparable helical structure. դ, SEC from IF1 mutant V119A at 64 μM, compared to Ancα/β. ե, nMS of Ancα/β, P127R and IF1rev at 10 μM. Stoichiometries and charges are shown. Համար ադ, nMS and SEC experiments were performed once per concentration. զ, Normalized deuterium uptake by IF1-containing peptide 106–111 in HDX-MS of Ancα/β (75 μM) and mutants P127R (2 μM) and IF1rev (2 μM). Mean ± s.e. of three replicates. է, ժ, Difference between deuterium uptake by each peptide in Ancα/β and uptake by the same peptide in IF1 mutants P127R (է) and IF1rev (ժ), both at 2 μM, normalized by uptake in Ancα/β. Peptides are classified by interface category. Mean ± s.e. of three replicates. *Peptide sets that have significantly increased relative uptake (by permutation test, see Extended Data Fig. 6) compared to all other peptides (peptides containing both IF1 and IF2 residues excluded).

Extended Data Fig. 10 Genetic mechanisms of tetramer evolution.

ա, գ, SEC of Ancα/β containing sets of historical substitutions, when coexpressed and purified with Ancα. Dashed lines, elution volumes of known stoichiometries (4-mer, Ancα + Ancβ 2-mer, Ancα/β monomer, human myoglobin). Pie charts, relative proportions of α (pink) and α/β mutant (purple) subunits in fractions corresponding to each peak, as determined by high-resolution MS (Extended Data Fig. 11). b, nMS of tetrameric fraction in ա at 20 μM (monomer concentration). *Apparent impurity. Միասին, ա և b show that tetramers formed by coexpression of Ancα/β4 + Ancα incorporate virtually no α-subunits. Occupancy from this experiment is shown in Fig. 3b. դ, զ, nMS of unfractionated purified protein complexes of Ancα/β5 + α and Ancα/β14 + α at 20 μM. Charge series, stoichiometries indicated. Red arrows, peaks isolated for further characterization by tandem MS (Extended Data Fig. 11). ե, Homology model of Ancα/β14 + α using Human Hb (1A3N) as template. Yellow and cyan sticks, Ancβ-lineage substitutions on IF2 orange sticks, Ancβ substitutions on IF1 yellow surface, αIF2 orange surface, αIF1 green, five β substitutions close to the interfaces included in Ancα/β14 + α. է, nMS of Ancα/β2 across concentrations. Charge series and stoichiometries indicated. ժ, Similarity between interfaces in Ancα/β14 + Ancα homology model and X-ray crystal structure of Human Hb. Venn diagrams show sites buried at IF1 and IF2 in one or both structures. Small circle, number of shared interface sites with identical amino acid state. ես, Hydrogen-bond contacts at interfaces in Ancα/β14 + α homology model are also found in X-ray crystal structures of extant haemoglobins. Residue pairs hydrogen-bonded in Ancα/β14 + α IF2 (yellow) and IF1 (orange) are listed +also present in crystal structure *interactions discussed in the main text. PDB identifiers are shown. ժ, Oxygen equilibrium curves of Ancα/β14 + α, Ancα/β4, Ancα/β2. All experiments were performed once per concentration. Lines, best-fit curves by nonlinear regression.

Extended Data Fig. 11 Stoichiometric characterization of Ancα/β containing historical substitutions.

ա, SEC of Ancα/β5. Circles show stoichiometry associated with each peak’s elution volume. b, High-resolution accuracy mass spectrometry (HRA-MS) of Ancα/β5 + α. Purple circles, peaks associated with Ancα/β5 pink, Ancα. գ, HRA-MS of tetramer-containing SEC fraction of Ancα/β4 + Ancα. դ, HRA-MS of monomer-containing SEC fraction of Ancα/β4 + Ancα. *922 մ/զ calibration reference standard. ե, HRA-MS of Ancα/β9 + Ancα. զ, nMS of tetramer-containing SEC fraction of Ancα/β4 + Ancα (Fig. 3a, b). Black circle, most abundant peak used for tandem MS. է, Tandem MS of isolated most-abundant peak in զ, showing trimer-containing peaks. Charge states and number of haems (h) in the 8+ peak are indicated. ժ, Monomer-containing (M) peaks. եսկ, nMS (ես) and tandem MS (ժ, կ) of Ancα/β14 + Ancα (Fig. 3f) as in զժ. լn, nMS and tandem MS of Ancα/β5 + Ancα (Fig. 3c, d) as in զժ. Black dots in n mark charge species produced by cleavage of Ancα/β5. All experiments were performed once.


Difference Between Haemoglobin and Iron

It is always considered that iron is only found in the blood, especially the erythrocytes. Though majority of Iron does circulate in the blood as a part of the haemoglobin protein, iron and haemoglobin are two separate entities. Iron is also found in other parts of the body. Let us look at the difference between the two.

Haemoglobin – The oxygen carrier

Haemoglobin is the protein that imparts the red colour to the red blood cells circulating in the blood. Combination of haem protein and iron molecule forms the haemoglobin protein molecule. The main function of haemoglobin is to carry oxygen from the lungs to the rest of the body tissues and to bring back carbon di oxide from the rest of the body back to the lungs so as to remove it through exhalation.

Normal haemoglobin levels are around 12-14 gm% in women and 14-16 gm% in men. Haemoglobin levels lower than this indicates that the person is in a state of anaemia. The patient is advised to increase the haemoglobin levels by increasing the intake of iron and vitamin C through diet and supplements. Extremely severe cases of anaemia are treated through blood transfusion.

Anaemia usually occurs after heavy blood loss. Gastrointestinal blood loss is a common cause of anaemia in men and post-menopausal women. Genitourinary loss is the main cause of anaemia in women of reproductive age group.

Iron is an important macronutrient required by the human body. Around 70 percent of the iron is found in the blood as a part of the haemoglobin molecule. The total iron in the body is approximately 3.9g, of which 2.5g is a part of haemoglobin, 500mg is stored in the heart and 250 mg is stored in the liver. The bone marrow holds another 150mg of iron. Myoglobin or the enzymes present in the muscles contains 300mg of iron. The other enzymes present in the body make up the remaining 150 mg. The plasma also carries 5 mg of iron bounded to transferrin protein. This distribution of iron shows how important Iron is for various respiratory and metabolic activities. Apart from this it also plays a vital role in collagen synthesis and formation of neurotransmitters. Body immunity also depends on iron levels as it dictates the haemoglobin levels.

The iron stored in the body is in the form of ferritin that circulates in the blood. There is difference in iron stores in men and women with men having around 1000 mg of stores iron and women having 300 mg. Minimum daily requirement of iron is around 1.8 mg out of which only 10-30 percent is actually absorbed. To maximize the absorption of iron it is advised to increase the intake of Vitamin C. If a diet deficient in iron is consumed over a prolonged period (or prolonged starvation) it may lead to depletion of the iron stores in the body causing iron deficiency anemia.

To summarize Iron is an important constituent of our diet as it combines with many important molecules in the body and aids in cellular respiration and metabolism. Deficiency of iron can lower the Hemoglobin levels causing reduced oxygen transport to the body tissues. This puts the body in a state of fatigue and low energy levels.


The Interworkings of the Calvin Cycle

In plants, carbon dioxide (CO2) enters the chloroplast through the stomata and diffuses into the stroma of the chloroplast—the site of the Calvin cycle reactions where sugar is synthesized. The reactions are named after the scientist who discovered them, and reference the fact that the reactions function as a cycle. Others call it the Calvin-Benson cycle to include the name of another scientist involved in its discovery (Figure 5.14).

Figure 5.14 Light-dependent reactions harness energy from the sun to produce ATP and NADPH. Այս էներգիա կրող մոլեկուլները շարժվում են դեպի ստրոմա, որտեղ տեղի են ունենում Կալվինի ցիկլի ռեակցիաները:

The Calvin cycle reactions (Figure 5.15) can be organized into three basic stages: fixation, reduction, and regeneration. Ստրոմայում, բացի CO- ից2, two other chemicals are present to initiate the Calvin cycle: an enzyme abbreviated RuBisCO, and the molecule ribulose bisphosphate (RuBP). RuBP-ն ունի ածխածնի հինգ ատոմ և յուրաքանչյուր ծայրում ֆոսֆատային խումբ:

RuBisCO- ն կատալիզացնում է CO- ի միջև ռեակցիան2 and RuBP, which forms a six-carbon compound that is immediately converted into two three-carbon compounds. Այս գործընթացը կոչվում է ածխածնի ամրագրում, քանի որ CO2 is “fixed” from its inorganic form into organic molecules.

ATP-ն և NADPH-ն օգտագործում են իրենց կուտակված էներգիան՝ երեք ածխածնային միացությունը՝ 3-PGA, փոխակերպելու մեկ այլ երեք ածխածնային միացության, որը կոչվում է G3P: Այս տեսակի ռեակցիան կոչվում է ռեդուկցիոն ռեակցիա, քանի որ այն ներառում է էլեկտրոնների ավելացում։ Կրճատումը ատոմի կամ մոլեկուլի կողմից էլեկտրոնի ավելացումն է: The molecules of ADP and NAD + , resulting from the reduction reaction, return to the light-dependent reactions to be re-energized.

One of the G3P molecules leaves the Calvin cycle to contribute to the formation of the carbohydrate molecule, which is commonly glucose (C6Հ12Օ6) Քանի որ ածխաջրերի մոլեկուլն ունի վեց ածխածնի ատոմ, Կալվինի ցիկլի վեց հերթափոխ է պահանջվում մեկ ածխաջրածին մոլեկուլ ստեղծելու համար (մեկը ածխածնի երկօքսիդի յուրաքանչյուր մոլեկուլի համար): Մնացած G3P մոլեկուլները վերականգնում են RuBP-ն, ինչը թույլ է տալիս համակարգին նախապատրաստվել ածխածնի ամրացման քայլին: ATP-ն օգտագործվում է նաև RuBP-ի վերականգնման համար:

Figure 5.15 The Calvin cycle has three stages. 1 -ին փուլում RuBisCO ֆերմենտը ածխաթթու գազը ներառում է օրգանական մոլեկուլի մեջ: 2 -րդ փուլում օրգանական մոլեկուլը կրճատվում է: 3-րդ փուլում RuBP-ը՝ ցիկլը սկսող մոլեկուլը, վերականգնվում է, որպեսզի ցիկլը շարունակվի:

In summary, it takes six turns of the Calvin cycle to fix six carbon atoms from CO2. These six turns require energy input from 12 ATP molecules and 12 NADPH molecules in the reduction step and 6 ATP molecules in the regeneration step.


Քննարկում

Among 31,906 singleton pregnancies, 4% of women had Hb <110 g/L and 10% had Hb 140+ g/L at ≤20 weeks of pregnancy. Our results suggest that both low and high Hb at ≤20 weeks are associated with adverse outcomes at the time of birth, in a U-shaped relationship that rises on either side of the lowest risk point at 120–129 g/L. The association between the low Hb and adverse outcomes was relatively stronger than that between high Hb and adverse outcomes. Only transfusion had a linear relationship, with risk increasing with lower Hb and decreasing with higher Hb. The U-shaped relationship between Hb and adverse outcomes that we found has also been shown in a study in Peru in both high and low altitude pregnancies. [22]

Of the women with a low Hb at ≤20 weeks, almost 40% had their Hb restored in the second half of pregnancy. Restoration of Hb did not appear to change risk of PPH, preterm birth, SGA or a composite indicator including transfer to higher care, stillbirth and very low birthweight, but did lower the risk of postpartum transfusion. These data are consistent with a review of trial data suggesting iron supplementation improved Hb levels in pregnant women but did not conclusively improve pregnancy outcomes.[23] The reasons why improvements in Hb do not translate into improved perinatal outcomes require further study. There may be a critical window for the impact of low Hb on outcomes, or the low Hb may be a symptom of an underlying condition that is itself the cause of the poor outcome. Another possibility is that restoring Hb does in fact improve some outcomes, but not those specifically measured in our study.

The higher rate of PPH demonstrated in the low compared with normal Hb groups is in line with previous evidence suggesting anaemia is associated with a higher risk of PPH.[24, 25] Women with high antenatal Hb also had a slightly higher PPH rate than those with normal Hb (although not significantly so), but were less likely to be transfused than those with low Hb, which may have been due to better iron reserves or the treating clinicians being more willing to tolerate blood loss before deciding to transfuse. We also found a significantly higher risk of adverse outcomes such as preterm birth, very low birthweight and transfer to higher care or stillbirth for those with high Hb result, as has been found in other studies,[26, 27] possibly due to inadequate plasma volume expansion, or the impaired response to inflammation and infection,[5, 26] or possibly due to high Hb levels before pregnancy.

Antepartum haemorrhage and abnormal placenta site can cause anaemia and are also associated with adverse pregnancy outcomes.[28, 29] These factors were adjusted for in our analysis, but were also unlikely to have influenced anaemia in the first 20 weeks of pregnancy, as bleeding due to these factors usually occurs later in the pregnancy.

Australian data on the prevalence of anaemia in pregnancy is limited. Our estimate of low Hb (4%) was similar to a 2015 South Australian estimate of women with anaemia in pregnancy (6.6%).[30] International studies have found much higher rates of maternal anaemia with a global estimate of 38% in 2011.[31] The high proportion of women with a history of iron-deficiency anaemia in our population (15%), particularly in the low Hb group, suggest there may have been opportunities to correct low Hb due to iron deficiency before the pregnancy.

We were able to obtain Hb results for a large cohort of pregnant women and examine outcomes by Hb levels at ≤20 weeks gestation. However, limitations of these data were that only Hb results that were manually entered in birth data by midwives or were obtained from in-hospital pathology laboratories (at Royal North Shore) or in-hospital or linked pathology laboratories (at Westmead) were available. This meant there were 13% of pregnant women (n = 4621) who did not have a valid Hb result in the first 20 weeks of pregnancy. These women were broadly similar to those in the final study population, though. Also, we did not know the cause of the low Hb or what measures were taken to restore Hb, and could only infer treatment based on changes in Hb results. From a previous survey, and clinical experience, we assume that a majority of women were taking supplemental iron, either as part of a multivitamin or in an iron-only supplement,[32] but without information on which supplements, and how much iron they contained, collected in the database, we were unable to examine how this impacted on Hb or outcomes. The country of birth results suggest that some thalassaemia/sickle cell anaemia cases may have been missed, as these conditions are more common in Africa and the Middle East, where the low Hb women were more likely to be born.


Եզրակացություններ

The high-speed development of biological techniques such as next generation sequencing has greatly improved efficiency of cancer prediction and disease diagnosis. However, intricate phenotype ontology and high genetic heterogeneity have stunted further improvement of disease identification. As an useful and powerful tool, HPO-based phenotype semantic similarity could fill this gap and accelerate the disease diagnosis effectively. In this paper, we proposed an unique and novel phenotype similarity measurement, called DisPheno, which integrates multiple types of information: hierarchical structure, phenotype term annotation and text description. Compared with existing five state-of-art methods on the optimal and noisy datasets, our method performs much better than the others. Արդյունքում, DisPheno accelerates the efficiency of disease identification significantly and it also shows greatly potentiality in practical clinical studies.


Դիտեք տեսանյութը: Բարձրացնում ենք հեմոգլոբինը առանց միս օգտագործելու (Հունվարի 2023).